摘要：《自然癌癥綜述》（Nature reviews caner）作為《Nature》旗下介紹癌癥研究最新進展的權威期刊，是目前世界公認的腫瘤研究領域最頂尖的綜述雜志，其影響因子達到29.538.以下為最新一期的《自然癌癥綜述》推薦的近期最受關注的部分癌癥研究論文：

    Klinakis， A. et al. A novel tumour-suppressor function for the Notch pathway in myeloid leukaemia. Nature 473， 230–233 （2011）

    Notch信號通路在多種有機體及組織類型分化中起關鍵調(diào)節(jié)作用，其活性受多亞基γ分泌酶（γ-secretase ，γSE）復合體控制。過去的研究表明雖然在實體瘤中Notch信號通路同時具有致瘤及抑瘤作用，然而在造血系統(tǒng)內(nèi)卻僅表現(xiàn)致癌功能，特別是在具特征性Notch1激活突變的T細胞急性淋巴母細胞白血病中。

    這項研究中，研究人員在小部分慢性粒單核細胞白血�。╟hronic myelomonocytic leukaemia， CMML）患者中發(fā)現(xiàn)了新的Notch通路體細胞失活突變。小鼠造血干細胞中Notch通路失活會導致粒-單核系祖細胞（granulocyte/monocyte progenitors，GMPs）的異常累積，髓外造血和CMML樣疾病的誘發(fā)。轉(zhuǎn)錄組分析顯示，Notch通路通過Notch靶基因Hes1對基因轉(zhuǎn)錄的直接抑制調(diào)節(jié)大量粒單核系特異性的基因表達特征。新研究發(fā)現(xiàn)了Notch通路在造血干細胞分化早期的新功能，同時表明該通路在造血組織中具備促瘤和抑瘤的雙向作用。

    Nakajima， Y. et al. Estrogen regulates tumor growth through a nonclassical pathway that includes the transcription factors ERβ and KLF5. Sci. Signal. 4， ra22 （2011）

    近年來雌激素受體ERα和ERβ在前列腺癌中的作用獲得研究者們廣泛的關注。隨著前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展，ERβ的表達逐漸下調(diào)表明ERβ有可能對前列腺癌生長起重要的抑制作用。

    在這篇文章中，Yuka Nakajima及同事檢測了ERβ在兩種雌激素非敏感性前列腺癌細胞系DU145 和 PC3細胞中的作用。DU145細胞僅表達ERβ，而PC3細胞則同時表達兩種雌激素受體亞型。當研究人員將這些細胞移植至裸鼠體內(nèi)證實給予雌激素的小鼠前列腺癌細胞生長更迅速，給予ER拮抗劑ICI可有效抑制癌細胞生長。利用RNA干擾敲除ERβ可終止上述效應。進一步的研究證實ERβ效應調(diào)控并非通過經(jīng)典的信號途徑即ERs直接結(jié)合到基因啟動子的雌激素反應原件上啟動轉(zhuǎn)錄，而是通過將ERs與幾種不同的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的非經(jīng)典的ER信號途徑進行調(diào)控。

    通過尋找與ERβ相互作用蛋白，研究人員篩查到了轉(zhuǎn)錄因子KLF5（已知前列腺癌抑制因子）。瞬時轉(zhuǎn)錄分析表明ERβ促進了KLF5的轉(zhuǎn)錄活性，ICI及雌激素分別對這一效應起促進或抑制作用。此外基因篩查發(fā)現(xiàn)促凋亡基因FOXO1有可能是潛在的目的基因。ICI及雌激素亦可分別對FOXO1基因的mRNA水平起促進或抑制作用，在ERβ 或 KLF5表達缺失的細胞中則無上述效應。利用免疫組化在前列腺癌活組織中檢測KLF5， ERβ 和 FOXO1的表達證實KLF5 和ERβ均與患者的生存密切相關。

    研究結(jié)果表明Erβ是通過與KLF5結(jié)合，并提高促凋亡蛋白FOXO1的表達從而發(fā)揮腫瘤抑制效應的。此外，研究還證實特異性的ER拮抗物對這條非經(jīng)典信號途徑起推動作用，從而為前列腺癌的治療指明了方向。

    Karst， A. M.， Levanon， K. & Drapkin， R. Modeling high-grade serous ovarian carcinogenesis from the fallopian tube. Proc. Natl Acad. Sci. USA 18 Apr 2011 （doi： 10.1073/pnas.1017300108）

    美國研究人員報告說，他們通過在實驗室模擬卵巢癌形成過程發(fā)現(xiàn)，卵巢癌可能始自輸卵管，而非卵巢。

    美國達納－法伯癌癥研究所研究人員在新一期美國《國家科學院學報》上報告說，他們在一些攜帶卵巢癌基因的女性輸卵管組織中發(fā)現(xiàn)了“可能發(fā)展為嚴重癌癥的細胞”，因此他們決定在實驗室內(nèi)模擬卵巢癌形成過程。

    輸卵管是從女性卵巢連通至陰道的管道，包括中輸卵管和側(cè)輸卵管，卵子經(jīng)此管道排出。研究人員提取一些輸卵管細胞并改變它們的基因片段，使其能夠像癌細胞那樣分裂。實驗顯示，和真正的癌細胞一樣，這些“人造”癌細胞可以迅速增殖，并離開原發(fā)組織，在其他組織內(nèi)生長。如果把這些“人造”癌細胞植入動物體內(nèi)，它們能夠催生在結(jié)構(gòu)、行為和基因構(gòu)成上與人類嚴重卵巢癌極其類似的腫瘤。

    報告作者之一龍尼？德拉普金說，這一研究表明卵巢癌可能來自輸卵管細胞，它將有助于尋找新的卵巢癌生物標記物，為今后的卵巢癌治療提供了新的思路。

    卵巢癌是女性面臨的第5大癌癥。據(jù)統(tǒng)計，全球每年新增大約20萬卵巢癌患者，并有11.5萬患者死亡。

    Winslow， M. M. et al. Suppression of lung adenocarcinoma progression by Nkx2-1. Nature 473， 101–104 （2011）

    美國麻省理工學院的癌癥生物學家發(fā)現(xiàn)一種可以導致肺癌更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的遺傳變異。發(fā)表在《自然》雜志網(wǎng)絡版上的這項研究使我們對肺癌轉(zhuǎn)移有了新的了解，也幫助我們找到了治療腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物新靶點。轉(zhuǎn)移癌癥占癌癥死亡的90%.

    研究人員Tyler Jacks和同事在研究一種小鼠的肺癌模型時發(fā)現(xiàn)了這種變異。他們把小鼠的數(shù)據(jù)與人類肺癌的基因檔案比較后發(fā)現(xiàn)，基因NKX2-1的活性降低會導致肺癌病人的死亡率升高。這項研究使研究人員對NKX2-1失去作用如何會導致腫瘤更具侵略性有了進一步的認識。

    研究人員誘導小鼠的致癌基因Kras使其活性增高并去除腫瘤抑制基因P53，產(chǎn)生遺傳編程的小鼠肺腫瘤。盡管這些小鼠患上了肺部腫瘤，但只有部分腫瘤能發(fā)生轉(zhuǎn)移，說明腫瘤的擴散需要其它一種基因改變。通過分析腫瘤轉(zhuǎn)移小鼠和沒有轉(zhuǎn)移小鼠的腫瘤基因組發(fā)現(xiàn)，NKX2-1基因活性低的腫瘤更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。NKX2-1編碼是一種控制其它基因表達的轉(zhuǎn)錄因子。它的正常功能是控制肺、甲狀腺以及部分腦組織的發(fā)育。當癌細胞使該基因的表達減弱后，腫瘤細胞就會回到一種成熟前的狀態(tài)，并獲得從肺組織中分離向身體其它部位擴散的能力而成為新的腫瘤。發(fā)現(xiàn)NKX2-1對腫瘤轉(zhuǎn)移起重要作用后，研究人員開始對這種基因的調(diào)節(jié)作用作了研究。他們瞄準了一種與其它腫瘤有關的基因HMGA2.結(jié)果發(fā)現(xiàn)NKX2-1能抑制成熟組織中的HMGA2.當NKX2-1在癌細胞中被關閉后，HMGA2會重新開啟并幫助腫瘤更具侵略性。

    另外還發(fā)現(xiàn)，NKX2-1丟失而HMGA開啟的人類腫瘤具有侵略性，不過不是所有的轉(zhuǎn)移性腫瘤都具有這種特性。

    用藥物針對NKX2-1比較困難，因為開發(fā)一種重新開啟基因的藥物要比開發(fā)一種關閉基因的藥物困難大。最大的可能性就是開發(fā)針對HMGA2或NKX2-1其它抑制基因的藥物。目前研究人員正在對NKX2-1  或HMGA2是否在其它癌癥中也有類似作用進行研究。