混合性白血病基因組研究獲進(jìn)展

　　近日，中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所“百人計(jì)劃”研究員王前飛與美國(guó)芝加哥大學(xué)血液學(xué)教授Michael J. Thirman合作開展的“MLL融合蛋白在急性白血病中 的致病機(jī)制研究”取得階段性進(jìn)展，其研究論文《MLL融合蛋白在白血病基因組中選擇性調(diào)控MLL野生型的部分靶基因》 （MLL Fusion Proteins Preferentially Regulate a Subset of Wild Type MLL Target Genes in the Leukemic Genome） 于近日在《血液》（Blood）雜志發(fā)表。該項(xiàng)成果揭示了MLL融合蛋白通過(guò)選擇性調(diào)控野生型MLL蛋白的部分靶基因，進(jìn)而推動(dòng)急性白血病發(fā)生的致病機(jī) 制，為我國(guó)白血病及其腫瘤基因組研究起到了積極推動(dòng)意義。

　　MLL白血病是一類預(yù)后不良的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，由于染色體易位形成MLL融合蛋白而得名。野生型 MLL（Mixed Lineage Leukemia）基因編碼一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，通過(guò)催化H3K4甲基化而激活一系列在血細(xì)胞分化和發(fā)育過(guò)程中起 關(guān)鍵作用的基因表達(dá)。染色體易位后形成的MLL融合蛋白通過(guò)募集組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶DOT1L來(lái)催化H3K79甲基化，引起全基因組轉(zhuǎn)錄表達(dá)的紊亂。然而， 失衡的轉(zhuǎn)錄組中哪些是MLL融合蛋白的直接靶基因和關(guān)鍵的致病通路，目前尚未有較系統(tǒng)和全面的研究。

　　為了闡述這一重要問(wèn)題，王前飛研究員及其實(shí)驗(yàn)室成員通過(guò)采用兩套平行方案，即比較人源白血病細(xì)胞系的MLL結(jié)合、聯(lián)合分析可誘導(dǎo)MLL-ENL小鼠模 型的靶基因定位與表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)了MLL融合蛋白結(jié)合的靶基因是野生型MLL蛋白靶基因的一部分（圖A）。研究還發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)MLL-ENL小鼠模型 中，MLL融合蛋白的結(jié)合與H3K79甲基化水平的改變僅局限于部分基因組區(qū)域，并由此界定了223個(gè)MLL-ENL結(jié)合的靶基因。令人吃驚的是，在誘導(dǎo) 產(chǎn)生MLL-ENL融合蛋白后，MLL融合蛋白結(jié)合的絕大部分靶基因沒(méi)有顯示出mRNA表達(dá)水平的顯著改變；只有12個(gè)靶基因的mRNA水平顯著升高，被 定義為MLL-ENL調(diào)控靶基因。除了已知的HOXA9/MEIS1，研究還發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)錄因子EYA1、SIX1和SIX4是MLL-ENL的直接靶點(diǎn)，而 且EYA蛋白已知能與SIX蛋白家族成員形成異二聚體，因此提示了EYA1/SIX1很可能是急性白血病中MLL融合蛋白介導(dǎo)的一種新的致病通路。研究人 員進(jìn)一步通過(guò)造血細(xì)胞轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)，證明了EYA1與SIX1協(xié)同作用能使造血祖細(xì)胞在體外永生化。

　　總之，該研究揭示了MLL融合蛋白通過(guò)選擇性調(diào)控野生型MLL蛋白的部分靶基因而推動(dòng)急性白血病發(fā)生的致病機(jī)制，表明了EYA1/SIX1很可能是 急性白血病中MLL融合蛋白介導(dǎo)的一種新的致病通路，為深入開展白血病的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)理研究奠定了良好基礎(chǔ)。目前，該實(shí)驗(yàn)室正綜合運(yùn)用ChIP-seq和 RNA-seq系統(tǒng)研究MLL白血病中關(guān)鍵的microRNA靶基因和相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并對(duì)MLL白血病病人進(jìn)行全基因組重測(cè)序。研究人員期望聯(lián)合實(shí) 驗(yàn)血液學(xué)以及強(qiáng)大的基因組學(xué)技術(shù)平臺(tái)，解讀正常與白血病基因組，并由此加深對(duì)人類癌癥的理論認(rèn)識(shí)，為設(shè)計(jì)分子手段治療血癌提供可能的靶點(diǎn)。