在世界范圍內(nèi)，肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的癌癥，而非小細(xì)胞肺癌占肺癌總數(shù)的80%~85%，在這一部分病人中，65歲以上的超過50%；70歲以上的占30%~40%。據(jù)美國的一份流行病學(xué)資料證實(shí)，在發(fā)達(dá)國家診斷肺癌時(shí)的中位年齡男性69歲，女性67歲。需要引起關(guān)注的是最近10年肺癌的發(fā)病率及死亡率在50歲以下年齡組已經(jīng)減少，而70歲以上的老年病人正在增加，隨著社會(huì)人口的老齡化，不容置疑，這一部分病人將會(huì)在我們每一個(gè)腫瘤醫(yī)生面前不斷出現(xiàn)，我們將如何面對(duì)這樣一個(gè)高齡、高發(fā)、難治的病人群體？是選擇最佳支持治療，不做化療；還是第三代化療藥單藥治療或者第三代非鉑類藥的聯(lián)合化療？是選擇以鉑類藥為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療還是新的生物治療？老年肺癌的最佳治療方式是什么？在以往的臨床試驗(yàn)中缺少依據(jù)，以往的臨床隨機(jī)試驗(yàn)沒有設(shè)計(jì)老年人與次老年人、年輕人的比較。因此，對(duì)每一個(gè)腫瘤醫(yī)生而言，為老年人選擇合適的治療方案至關(guān)重要，因而具有挑戰(zhàn)性。非常慶幸的是現(xiàn)在許多腫瘤醫(yī)生和出版發(fā)行社都很重視這一課題，尤其是肺癌國際專家小組于2004年4月19~20日在意大利那不勒斯召開了一次會(huì)議，專門就老年非小細(xì)胞肺癌最佳治療進(jìn)行討論?，F(xiàn)結(jié)合其他文獻(xiàn)資料分述如下。

　　1.腫瘤醫(yī)學(xué)和老年醫(yī)學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)的結(jié)合

　　老年人生理功能減弱，免疫機(jī)制降低，比年輕人對(duì)有害藥物更易受傷害。不同個(gè)體，其醫(yī)學(xué)年齡、生理年齡及器官的功能是不同的，要注意實(shí)際年齡與生理年齡的差異。老年醫(yī)學(xué)用藥評(píng)估圖表比我們常用的化療觀察表更詳細(xì)，更容易反映出藥物之間的相互作用。通過老年醫(yī)學(xué)評(píng)估提供的信息可幫助腫瘤醫(yī)生根據(jù)老年人的年齡、預(yù)后因素做出個(gè)體化治療的決定，幫助確認(rèn)老年人生理功能下降的高危因素或?qū)χ委熕幎拘缘念A(yù)測(cè)，選擇治療方案。

　　2.相關(guān)預(yù)后因素

　　有幾項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了老年非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后因素。美國西部腫瘤內(nèi)科組觀察了2531例廣泛期病人，認(rèn)為年齡與預(yù)后有關(guān)，其他顯著影響預(yù)后的因素是一般狀況、性別和是否接受化療。美國東部協(xié)作組分析了839例非小細(xì)胞肺癌，區(qū)別病人能否存活1年以上的特征是初治時(shí)PS=0，無骨轉(zhuǎn)移，女性，無皮下轉(zhuǎn)移，非大細(xì)胞型，體重減少<5%，無疼痛。無肝轉(zhuǎn)移，年齡不是主要的預(yù)后因素。還有幾項(xiàng)研究對(duì)5000例不能手術(shù)的肺癌進(jìn)行了分析，相關(guān)因素有77條，包括年齡。年齡對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的生存期無影響，對(duì)生存期最重要的影響因素是PS，病變范圍和6個(gè)月內(nèi)體重下降。盡管有這些觀察資料，但在選擇治療時(shí)仍然要考慮年齡和治療禁忌證。1980~1990年有幾項(xiàng)觀察描述了年齡對(duì)治療的影響，提示老年人較少能夠接受積極的治療。Earle等收集了6308例65歲以上確診時(shí)Ⅳ期的非小細(xì)胞肺癌，發(fā)現(xiàn)僅有21.5%的病人接受化療，而且隨著年齡增加接受化療的人數(shù)減少。

　　所有這些研究提示，年齡對(duì)老年非小細(xì)胞肺癌是不利的因素，而治療的決定應(yīng)基于病人的PS，而不是年齡。在最近幾年由于耐受性較好的第三代化療藥的應(yīng)用，認(rèn)為老年病人化療，其治療作用虛無縹緲的觀點(diǎn)在世界上許多地區(qū)已接近尾聲。意大利研究人員在1996~1997年單用長春瑞濱化療和最佳支持治療比較，單藥組的疾病進(jìn)展人數(shù)減少，化療的療效及耐受性支持研究者們繼續(xù)進(jìn)行探索。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　3.單藥化療在老年病人中的作用

　　單藥化療是老年非小細(xì)胞肺癌病人最早通過評(píng)估的方法之一。在第三代化療藥物中，長春瑞濱（民諾濱）已在老年非小細(xì)胞肺癌病人中廣泛研究使用。在老年晚期非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期研究中得到了5%~39%的有效率，中位生存期5~10個(gè)月，血液學(xué)及非血液學(xué)毒性的比率較低，隨后在意大利老年肺癌研究組進(jìn)行了Ⅲ期臨床研究，證實(shí)了化療在老年肺癌患者中療效的真實(shí)性。吉西他濱是治療非小細(xì)胞肺癌應(yīng)用最廣泛的藥物之一，早在專為老年肺癌進(jìn)行的Ⅱ期試驗(yàn)之前，已有很多回顧性分析證實(shí)，吉西他濱在青年及老年人中療效無明顯差別，最近幾個(gè)專門觀察老年肺癌的Ⅱ期研究也證實(shí)了該藥的治療作用，在70歲以上的老年病人中，吉西他濱（健擇）的有效率是18%~38%，中位生存期6.8~9個(gè)月，普遍認(rèn)為吉西他濱毒副反應(yīng)小，病人容易耐受，只有2例出現(xiàn)了Ⅲ~Ⅳ毒性反應(yīng)。紫杉類單藥的療效及耐受性也在臨床試驗(yàn)中得到了證實(shí)。

　　4.第三代非鉑類化療藥聯(lián)合化療的作用

　　單藥化療有如此好的療效和耐受性，兩藥聯(lián)合研究隨之進(jìn)行，見表2.吉西他濱+長春瑞濱在老年病人中的Ⅱ期研究取得了18%~65%的有效率，中位生存時(shí)間7~10個(gè)月，1年生存率31%~37%。隨后在意大利進(jìn)行了MILESⅢ期試驗(yàn)，單藥與聯(lián)合化療的比較，有698例病人隨機(jī)分成單用吉西他濱或單用長春瑞濱及吉西他濱+長春瑞濱聯(lián)合化療的比較，聯(lián)合組和單藥組的有效率、生存率都沒有明顯的差異，生活質(zhì)量相似，而毒性反應(yīng)聯(lián)合化療組較單藥組高。另一個(gè)SICOGⅢ期試驗(yàn)的結(jié)果與MILES不同，120例70歲以上ⅢB~Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌，隨機(jī)接受吉西他濱120mg/m2加長春瑞濱30mg/m2與單用長春瑞濱30mg/m2d1，d8，d21天重復(fù)，最多6個(gè)周期，中位隨訪時(shí)間14個(gè)月。聯(lián)合化療的病人1年生存率增加，改善了癥狀。由于Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果的不一致性，第三代化療藥單藥和聯(lián)合化療的比較還要進(jìn)行。

　　5.鉑類與第三代化療藥聯(lián)合化療的作用

　　在非小細(xì)胞肺癌的meta分析中，以順鉑為基礎(chǔ)的化療與支持治療相比有微小的益處，生存期有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以鉑類為基礎(chǔ)的化療能夠控制癥狀，改善生活質(zhì)量，是現(xiàn)在晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。

　　但是，在對(duì)老年病人的Ⅲ期試驗(yàn)中沒有得到預(yù)期的結(jié)果，順鉑聯(lián)合用藥具有顯著的血液和非血液毒性，病人的PS下降，受益-危險(xiǎn)比率下降，有幾個(gè)以順鉑為基礎(chǔ)化療的回顧性分析顯示，30天之內(nèi)的死亡率明顯增加，而且隨著年齡的增加，死亡率增加。以順鉑為基礎(chǔ)化療的益處需要在老年人與次老年人的比較中證實(shí)。有幾項(xiàng)回顧性分析的學(xué)者支持老年人用順鉑聯(lián)合化療，在他們的回顧性分析材料中，老年人與非老年人的有效率、生存期相同，毒性反應(yīng)相似，生活質(zhì)量無明顯下降，由ECOG5592提供，共有574例參與試驗(yàn)，其中有86例是70歲以上的老年人，占15%，有2例80歲以上，所有病人PS0~1，在<70歲與>70歲的年齡層的比較中，有效率沒有明顯差異（P=0.67），生存率也沒有差異（P=0.27），但是，4度白細(xì)胞減少在>70歲的是42%，<70歲的是17%（P<0.01），婦女體重減少老年組是33%，次老年組是17%（P=0.06）。還有其他幾項(xiàng)研究提示，以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，對(duì)老年人有非常大的毒性反應(yīng)。在美國西南腫瘤內(nèi)科組的SOG9509試驗(yàn)比較了泰素（紫杉醇）+卡鉑與長春瑞濱（民諾濱）+順鉑的化療，以及SOG9308試驗(yàn)，長春瑞濱+順鉑與單用長春瑞濱的比較，結(jié)果在70歲以上的老年人中用長春瑞濱+順鉑化療后有46%放棄治療，而在用泰素+卡鉑化療的病人中僅有16%放棄治療。需要注意的是在這兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，70歲以上的老年人僅占19%.總之很少有試驗(yàn)注意80歲以上老年肺癌化療的結(jié)果，ECOG1594試驗(yàn)在具體年齡組分析中僅僅只有9例80歲以上的老年人（占所有人數(shù)的<1%），這一組病人的療效非常不好，有效率是0%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間2.2個(gè)月，中位生存時(shí)間4.2個(gè)月。。

　　以上的研究可以給我們幾個(gè)重要的提示：（1）70~79歲的病人，一般狀況及各項(xiàng)功能狀況好，和70歲以下的病人一樣，可以從以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療中獲益。（2）老年病人做化療肯定會(huì)增加毒副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，包括白細(xì)胞減少，所以老年病人做化療要觀察骨髓儲(chǔ)備功能及收集粒細(xì)胞集落刺激因子的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。（3）老年病人體重減輕者預(yù)后不好，化療的危險(xiǎn)增加，所以對(duì)老年人觀察體重變化，精確的估計(jì)營養(yǎng)狀況很重要。（4）僅有少數(shù)80歲以上的病人在這些研究中，80歲以上老年人的化療更要慎之又慎，同樣屬于老年人范疇，老年人與高齡人的差別要加以考慮。

　　6.新藥靶向治療的作用

　　最近幾年，癌癥生物學(xué)理論研究發(fā)展迅速，新的抗癌藥已經(jīng)出現(xiàn)。這些特殊的生物靶向治療藥在老年病人中可能存在近乎完美的潛能。首先，這些生物制劑具有對(duì)腫瘤細(xì)胞的高選擇性，對(duì)正常組織幾乎沒有毒性；有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用；長時(shí)間持續(xù)給藥比增加藥物劑量效果更好，適合老年人給藥原則。

　　晚期非小細(xì)胞肺癌用含鉑類一線化療失敗后，缺乏有效的治療方法，雖然泰索帝是FDA批準(zhǔn)的唯一二線治療藥物，但緩解率低，療效有限，副反應(yīng)大，1年生存率低，老年肺癌更不可能接受。Gefitinib（IRESSA，易瑞沙）和Erlotinib是表皮生長因子受體拮抗劑，在日本、澳大利亞和美國已用于三線治療，臨床報(bào)道對(duì)于老年非小細(xì)胞肺癌毒性較低，已批準(zhǔn)增加進(jìn)一步研究。醫(yī)學(xué)-教育網(wǎng)-搜集整理

　　事實(shí)上，Gefitinib在2個(gè)多中心的（歐洲和日本）隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)IDEAL1和2（iressadoseevaluationinadvancedlungcancer）中，通過擴(kuò)大訪問程序（expandedaccessprogramme，EAP）研究，也支持Gefitinib適合老年NSCLC患者。在EAP中，61例患者（39%未治療和不適合化療）進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)年齡為70歲，無3~4級(jí)的毒性被報(bào)道。16例患者疾病穩(wěn)定（26%），2個(gè)部分反應(yīng)（3%），無完全反應(yīng)的報(bào)告，21%的患者報(bào)告了無疾病進(jìn)展的生存時(shí)間≥4個(gè)月。同樣Gridelli等報(bào)道59例老年或不適合化療的患者，參加Gefitinib的同情性使用，具有3.4%的反應(yīng)率?？傮w的疾病控制率為15.2%，而且相當(dāng)安全。2005年ASCO年會(huì)上，Gefitinib與多西紫杉醇聯(lián)合治療晚期NSCLC（>70歲），30例患者中，5例患者出現(xiàn)疾病穩(wěn)定（250mg/d），生存時(shí)間12.4個(gè)月，1年生存率為60%，提示Gefitinib+多西紫杉醇聯(lián)合治療老年患者安全有效。

　　易瑞沙于2005年2月26日在我國上市，這是第一個(gè)表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，作用于表皮生長因子受體中的酪氨酸激酶，可完全阻斷EGFR-TK信號(hào)，切斷惡性腫瘤形成過程中最重要的環(huán)節(jié)。易瑞沙臨床應(yīng)用具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：臨床受益率高（50%），癥狀改善的中位時(shí)間8~10天；在東方患者中顯示出良好的生存益處；安全性能好，在國內(nèi)已應(yīng)用>400例，無一例間質(zhì)性肺炎，主要副反應(yīng)是Ⅰ度腹瀉，Ⅰ~Ⅱ度皮膚瘙癢；可以長期維持治療（英國有1例服藥已達(dá)6年）；治療效果女性優(yōu)于男性，不吸煙者優(yōu)于吸煙者，腺癌、肺泡癌優(yōu)于其他類型；老年人治療和年輕人無差異。對(duì)老年和一般情況差的患者（如存在合并癥），代表所謂NSCLC特殊的患者人群，Gefitinib是較好的選擇。

　　7.姑息支持治療

　　姑息支持治療適用于所有的老年非小細(xì)胞肺癌患者，尤其是有疼痛等癥狀的病人。令人遺憾的是現(xiàn)在文章中關(guān)于姑息支持治療的描述僅僅用于不能化療的病人，很少有人注意支持治療。在選擇最好的抗腫瘤治療的同時(shí)，在老年病人的治療中不能否定姑息支持治療的作用。

　　8.老年肺癌臨床試驗(yàn)的必要性

　　在對(duì)各種非小細(xì)胞肺癌的試驗(yàn)文獻(xiàn)分析時(shí)，不難看出缺少專門用于老年人的試驗(yàn)。最近幾年的臨床試驗(yàn)，老年人和其他年齡組的一起進(jìn)入，對(duì)此有很不一致的意見，因?yàn)椴煌瑮l件的人混在一起，導(dǎo)致龐雜的研究人數(shù)和無法解釋的研究結(jié)果。老年病人具有與生理年齡相關(guān)的特有的特征，專門為老年人設(shè)計(jì)試驗(yàn)課題是臨床醫(yī)生的需要?，F(xiàn)在我們每一個(gè)腫瘤內(nèi)科醫(yī)生，在每一天的工作中都有可能面對(duì)老年非小細(xì)胞肺癌的病人，我們的臨床決斷需要強(qiáng)有力的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來支持。2004年6月28日在美國癌癥臨床試驗(yàn)協(xié)會(huì)已有30個(gè)Ⅱ~Ⅲ期臨床試驗(yàn)注冊(cè)登記，其中有2個(gè)是專門為老年非小細(xì)胞肺癌設(shè)計(jì)的。

　　在現(xiàn)有證據(jù)情況下，第三代化療藥的單藥治療應(yīng)重新推薦給老年非小細(xì)胞肺癌病人，這與最近美國臨床內(nèi)科學(xué)會(huì)對(duì)老年晚期非小細(xì)胞肺癌治療指南是一致的，但從上述觀點(diǎn)出發(fā)，老年病人用第三代化療藥的單藥治療也應(yīng)與單用最佳支持治療進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)；以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療推薦給合適的老年病人是有一定根據(jù)的，但這些病人要有足夠好的器官功能，臨床隨機(jī)試驗(yàn)也應(yīng)進(jìn)行。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

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