一、概述

　　營(yíng)養(yǎng)性巨幼紅細(xì)胞性貧血（Nutritional Megaloblastic Anemia）又名營(yíng)養(yǎng)性大細(xì)胞性貧血，多見(jiàn)于嬰幼兒、尤其是2歲以內(nèi)，我國(guó)華北、東北、西北農(nóng)村多見(jiàn)，近年已明顯減少。主要因缺乏維生素B12或葉酸所致。其特點(diǎn)為：各期紅細(xì)胞大于正常，紅細(xì)胞比血色素減少更明顯，粒細(xì)胞和血小板減少，粒細(xì)胞核右移，骨髓出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞等造血特點(diǎn)，經(jīng)維生素B12及葉酸治療有效。

　　二、病因

　　（一）攝入不足 維生素B12主要存在于動(dòng)物食品中，肝、腎、肉類較多，奶類含量甚少。葉酸以新鮮綠葉蔬菜、肝、腎含量較多。維生素B12主要需要量成人為每日2～3g、嬰兒為每日0.5～1g.葉酸的生理需要量成人為每日50～75g.嬰兒為每日6～20g.如不及時(shí)添加輔食、或年長(zhǎng)兒長(zhǎng)期偏食，易發(fā)生維生素B12或葉酸的缺乏。

　　（二）吸收和利用障礙

　　在慢性腹瀉小腸切除，局限性回腸炎、腸結(jié)核等皆可影響維生素B12與葉酸的吸收，肝臟病、急性感染，胃酸減少或維生素C缺乏，皆可影響維生素B12與葉酸的代謝或利用。

　　（三）需要量增加

　　未成熟兒，新生兒及嬰兒期生長(zhǎng)發(fā)育迅速。造血物質(zhì)需要量相對(duì)增加，如攝入不足，則易缺乏。反復(fù)感染時(shí)，維生素B12吸葉酸消耗增加，從而需要量增多而易導(dǎo)致缺乏。

　?。ㄋ模┫忍熨A存不足

　　胎兒可通過(guò)胎盤(pán)，獲得維生素B12葉酸貯存在肝臟中，如孕婦患維生素B12或葉酸缺乏時(shí)則新生兒貯存少，易發(fā)生缺乏。

　　三、臨床表現(xiàn)

　　起病緩慢，多見(jiàn)于嬰幼兒、尤其是2歲以內(nèi)小兒。葉酸缺乏者4～7個(gè)月發(fā)病、而維生素B12缺乏者則在6個(gè)月以后發(fā)病。其中單純用母乳喂養(yǎng)又不加輔食者占絕大多數(shù)。主要臨床表現(xiàn)如下：

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　　多呈虛胖體型或輕度浮腫，毛發(fā)稀疏、發(fā)黃，偶見(jiàn)皮膚出血點(diǎn)。

　　（二）貧血表現(xiàn)

　　輕度或中度貧血占大多數(shù)，面色臘黃、疲乏無(wú)力。因貧血而引起骨髓外造血反應(yīng)，且呈三系減少現(xiàn)象，故常伴有肝、脾、淋巴結(jié)腫大。

　　（三）精神神經(jīng)癥狀

　　表情呆滯、嗜睡、對(duì)外界反應(yīng)遲鈍、少哭或不哭、智力發(fā)育和動(dòng)作發(fā)育落后、甚至倒退，如原來(lái)已會(huì)認(rèn)人、會(huì)爬等，病后又都不會(huì)，此外尚有不協(xié)調(diào)和不自主的動(dòng)作，肢體、頭、舌甚至全身震顫、肌張力增強(qiáng)，腱反射亢進(jìn)，踝陣攣陽(yáng)性，淺反射消失，甚至抽搐。

　?。ㄋ模┫到y(tǒng)癥狀

　　有食欲不振、舌炎、舌下潰瘍、腹瀉等。

　　四、實(shí)驗(yàn)室檢查

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　　呈大細(xì)胞正色素性貧血，MCV>94μm3，MCN>32pg，MCNC為32-36%.紅細(xì)胞較少，中央淡染區(qū)不明顯、染色較深、輕度大小不均，偶見(jiàn)幼紅細(xì)胞，可見(jiàn)嗜多色性及嗜鹼性點(diǎn)彩紅細(xì)胞，也可見(jiàn)豪一周氏小體及卡波氏環(huán)。

　　白細(xì)胞數(shù)稍低，粒細(xì)胞胞徑增大，核分葉過(guò)多（核右移），分葉可超過(guò)5個(gè)以上，常出現(xiàn)在紅細(xì)胞改變前，故對(duì)早期診斷有重要意義，血小板計(jì)數(shù)一般均減低，其形態(tài)較大。見(jiàn)圖6-6.

　　（二）骨髓像

　　骨髓增生活躍，以紅細(xì)胞增生為主，粒、紅比例正常或倒置。紅細(xì)胞系體積均大，核染色質(zhì)疏松，胞核發(fā)育落后于胞漿，早幼紅細(xì)胞可早期出現(xiàn)血紅蛋白，顯示漿老核幼。這種細(xì)胞增大、胞核 大、染色質(zhì)疏松的現(xiàn)象，稱之為巨幼變。依其成熟程度分為巨原、巨早幼、巨中幼和巨晚幼四期，各期幼紅細(xì)胞巨幼變總數(shù)可達(dá)30～50%.粒細(xì)胞系統(tǒng)中，晚幼粒和桿狀核粒細(xì)胞亦可見(jiàn)巨幼變。

　　巨核細(xì)胞中出現(xiàn)核分葉過(guò)多，血小板大，顆粒松散。見(jiàn)圖6-7.

　?。ㄈ┭瘷z查

　　1.血清維生素B12含量測(cè)定，正常值為200-800pg/ml.如100pg/ml提示維生素B12缺乏。

　　2.血清葉酸含量測(cè)定，正常值為5-6ng/ml.<3ng/ml提示葉酸缺乏。

　　五、診斷

　　根據(jù)貧血的臨床表現(xiàn)，血像和骨髓像中改變，結(jié)合喂養(yǎng)不當(dāng)史可考慮維生素B12缺乏引起巨幼紅細(xì)胞性貧血。如單純?nèi)橹破坊虻V奶喂養(yǎng)的嬰兒，未按時(shí)添加輔食，又無(wú)明顯的神經(jīng)系癥狀者，可考慮為葉酸缺乏引起巨幼紅細(xì)胞性貧血。有條件者可行血清葉酸或維生素B12測(cè)定，對(duì)指導(dǎo)治療有重要意義。若無(wú)條件，可先用維生素B12作診斷性治療，肌注維生素B12l-2μg/日，10日后，網(wǎng)織紅細(xì)胞升高可作佐證，如無(wú)治療反應(yīng)，可再用葉酸進(jìn)行診斷性治療：葉酸每日0.125mg口服或每日1mg肌注，用藥3～4日后，網(wǎng)織球開(kāi)始升高提示葉酸缺乏。

　　鑒別診斷

　　（一）腦發(fā)育不全：多于出生后即出現(xiàn)發(fā)育遲緩除神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外，尚有智力低下，無(wú)貧血表現(xiàn)，用維生素B12治療后神經(jīng)癥狀無(wú)改善。

　?。ǘ┞愿尾⌒跃抻准t細(xì)胞性貧血，由于慢性肝病，可能有維生素B12和葉酸代謝和貯存發(fā)生障礙，此種貧血，常伴有慢性肝功損害，肝、脾明顯腫大及門(mén)脈高壓、腹水等。

　　（三）紅白血病的紅血期：血像中有核紅細(xì)胞增多，其治療和予后均與營(yíng)養(yǎng)性巨幼紅細(xì)胞性貧血不同。

　　六、治療

　　（一）一般治療及改善飲食 如系母乳喂養(yǎng)兒，應(yīng)改善乳母的膳食營(yíng)養(yǎng)，嬰兒還須添加輔食，按時(shí)斷奶，糾正偏食習(xí)慣。積極予防和治療呼吸道和消化道疾病。

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　　主要應(yīng)用維生素B12100μg/次 每周肌注2次，連續(xù)2-4周，直至網(wǎng)織紅細(xì)胞正常、已能配合添加輔食為止。

　　對(duì)葉酸缺乏者?？诜~酸5mg每日3次，連用2周后，可改每日1次。維生素C能促進(jìn)葉酸的利用，可同時(shí)口服，以提高療效。

　　目前主張維生素B12和葉酸聯(lián)合應(yīng)用，再加服維生素C，可提高療效。應(yīng)用維生素B12和/或葉酸合治療3-4天后，一般精神神經(jīng)癥狀好轉(zhuǎn)，網(wǎng)織細(xì)胞開(kāi)始增加，6-7天達(dá)高峰（15-16%），2周后降至正常，2-6周紅細(xì)胞和血紅蛋白恢復(fù)正常，骨髓巨幼紅細(xì)胞可于維生素B12治療3-72小時(shí)后。葉酸治療24-48小時(shí)后，轉(zhuǎn)為正常。但巨幼粒和分葉過(guò)多的巨核細(xì)胞可能存在數(shù)天。神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)較慢，少量患者需經(jīng)數(shù)月后才能完全qe消失。

圖6－6 注：紅細(xì)胞大小不等

　　營(yíng)養(yǎng)性小細(xì)胞性貧 ，小的偏多中空明顯，

　　血血象（1） 形態(tài)不下整。

　　1.中性分葉粒細(xì)胞　2.淋巴細(xì)胞　3.血小板

　圖6—7

　　營(yíng)養(yǎng)性小細(xì)胞性貧血骨髓象（1）

　　1.早幼紅細(xì)胞　2.中幼紅細(xì)胞3.晚幼紅細(xì)胞

　　4.早幼粒細(xì)胞5.中性中幼粒細(xì)胞6.中性晚幼粒細(xì)胞7.中性桿狀粒細(xì)胞

　　8.中性分葉粒細(xì)胞 9.淋巴細(xì)胞10.血小板

　　注：中幼紅細(xì)胞增多，胞體小，胞漿嗜石堿性強(qiáng)。

圖6—8

　　營(yíng)養(yǎng)性大細(xì)胞必貧血血象（1）

　　1.中性分葉粒細(xì)胞　2.淋巴細(xì)胞　3.血小板　4.巨血小板

　　注：紅細(xì)胞輕度大小不等大的偏多血紅蛋白飽滿。中性分葉粒細(xì)胞較大，核分葉趨勢(shì)偏多（核右移）。

圖6—9 營(yíng)養(yǎng)性大細(xì)胞性貧血骨髓象

　　注：原紅細(xì)胞及早幼紅細(xì)胞細(xì)胞數(shù)增加，胞體增大，胞核染色質(zhì)粗、松

　　1.原紅細(xì)胞　2.早幼紅細(xì)胞　3.中幼紅細(xì)胞

　　4.晚幼紅細(xì)胞[其中一個(gè)含豪-若氏（Howell-Jolly）小體]

　　5.分裂型紅細(xì)胞

　　6.嗜堿性點(diǎn)彩紅細(xì)胞 7.原粒細(xì)胞 8.是幼粒細(xì)胞9.中性晚幼粒細(xì)胞

　　10.中必晚幼粒細(xì)胞11.中性桿狀粒細(xì)胞12.中性分葉粒細(xì)胞

　　13.嗜酸性晚幼粒細(xì)胞 14.淋巴細(xì)胞 15.血小板16.巨血小板

　　（三）對(duì)癥治療

　　發(fā)生震顫者應(yīng)給少量鎮(zhèn)靜劑。如震顫影響呼吸者應(yīng)給氧氣吸入。

　　[附] 鐵缺乏

　　鐵營(yíng)養(yǎng)缺乏癥不僅是發(fā)展中國(guó)家和我國(guó)最常見(jiàn)的兒童營(yíng)養(yǎng)缺乏癥之一，而且經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率也還相當(dāng)高。我國(guó)普查血紅蛋白〈110g/L兒童占37.9%，多數(shù)與缺鐵有關(guān)：由于發(fā)病率高，對(duì)人體健康影響大，為了保護(hù)人民健康，提高人口素質(zhì)，積極研究和防治缺鐵是保健工作和全社會(huì)的重要職責(zé)。

　　鐵缺乏的分期

　　缺鐵（Iron deficiencv）是指機(jī)體鐵量低于正常。根據(jù)缺鐵的程度一般分為三期。鐵減少期（Iron deficiencv簡(jiǎn)稱ID）本期為缺鐵的最早期，也稱隱匿前期，臨床難以發(fā)現(xiàn)，因此期僅有貯存鐵減少，可表現(xiàn)為骨髓細(xì)胞外鐵減少，血清鐵蛋白低于正常。骨髓鐵粒幼細(xì)胞、血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度，血紅度白以及紅細(xì)胞比積均正常。

　　紅細(xì)胞生成缺鐵期（Iron deficiency Erythropoiesis 簡(jiǎn)稱IDE）或稱無(wú)貧血缺鐵期（Iron Deficiency without Anemia）其特點(diǎn)為貯存鐵減少或消失，骨髓鐵粒幼細(xì)胞減少（一般<10%），血清鐵蛋白低于正常，紅細(xì)胞原卟啉高于正常（>5.1μg/dl）或原叫啉/血紅蛋白>4.5，血清鐵及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度可降低，總鐵結(jié)合力增高，但血紅蛋白及紅細(xì)胞比積極正常，紅細(xì)胞為正色素。

　　缺鐵性貧血期（Iron Deficiency Anemia 簡(jiǎn)稱IDA）除以上指標(biāo)異常外，血紅蛋白或紅細(xì)胞比積降低，出現(xiàn)不同程度低色素性貧血。

　　貧血

　　鐵是血紅蛋白的重要成分，機(jī)體缺鐵到一定程度時(shí)，必然出現(xiàn)低色素性貧血，以6月齡至3歲發(fā)病率高，男女無(wú)差異。起病緩慢，絕大多數(shù)貧血輕，除輕度面唇及粘膜血色差外，常無(wú)其他不適，大多不為家長(zhǎng)所重視。

　　隨貧血加重，出現(xiàn)不同程度的缺氧及其代償征，心率和呼吸增快，心悸、乏力，不喜活動(dòng)，運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)心跳、氣緊、心臟擴(kuò)大，可有收縮期吹風(fēng)樣雜音及舒張期雜音，心電圖出現(xiàn)ST-T等異常，血紅蛋白<5g/d時(shí)，甚至可發(fā)生貧血性心力衰竭。

　　貧血較重的小兒常有肝、脾腫大，淋巴結(jié)腫大者少見(jiàn)。

　　缺鐵與免疫

　　鐵可以直接影響淋巴組織的發(fā)育和對(duì)感染的的抵抗力。實(shí)驗(yàn)證明IDA患者朋皮膚遲發(fā)高敏反應(yīng)減弱，淋巴細(xì)胞在試管中對(duì)PPD、PHA和白色含球菌等反應(yīng)（轉(zhuǎn)化）和3H-胸腺嘧啶滲入減低，E-玫瑰花結(jié)形成率低，組織溶菌酶、白細(xì)胞過(guò)氧化物酶活性下降，白細(xì)胞殺菌功能減弱，但趨化活性增加，四唑氮蘭還原試驗(yàn)正常或異常，lgA等免疫球蛋白正常，補(bǔ)體正常，C3可升高，給IDA患者注射破傷風(fēng)或傷寒等抗原后，產(chǎn)生相應(yīng)抗體的能力正常。說(shuō)明IDA患者細(xì)胞免疫功能有一定程度損害，且與貧血程度有關(guān)，Hb<100克/L細(xì)胞免疫損害明顯，臨床觀察也證明IDA患者感染發(fā)病率明顯增高。

　　缺鐵性貧血對(duì)行為和發(fā)育的影響

　　近年來(lái)，很多作者觀察到IDA小兒有行為異常，智能比對(duì)照組差，嬰兒對(duì)外界反應(yīng)差，易怒，不安Bayley嬰兒發(fā)育記分和智能發(fā)育指數(shù)均較對(duì)照組低，且用鐵治療后好轉(zhuǎn)，3～4歲兒童注意力不集中，兒童智商（IQ）詞匯試驗(yàn)（Vocabularny test）、學(xué)校標(biāo)準(zhǔn)考試記分均較對(duì)照組低，用鐵治療后好轉(zhuǎn)。有作者證明無(wú)貧血的缺鐵嬰兒行為評(píng)分和智能發(fā)育指數(shù)顯著低于對(duì)照級(jí)，用鐵治療后7～14天后恢復(fù)，說(shuō)明輕ID也影響嬰兒行為，且用鐵后很快恢復(fù)。

　　有作者發(fā)現(xiàn)IDA患兒體重明顯低于正常，可能與食欲降低，小腸吸收功能紊亂或DNA、RNA合成障礙有關(guān)。

　　缺鐵的胃腸改變

　　1931年就知道IDA患者可能有胃酸減少，近年來(lái)活檢證明IDA有十二指腸炎、腸粘膜萎縮和胃炎等組織學(xué)改變。對(duì)木糖、維生素A、脂肪和鐵吸收障礙，有作者用59Fe測(cè)定8～25月年齡IDA小兒8例，鐵平均吸收率為28.5%，顯著低于對(duì)照組（41.8%），IDA小兒常有滲出性腸病，脂肪瀉，由于血漿白蛋白、免疫球蛋白、鐵鐵蛋白均可以從腸道喪失，可發(fā)生低蛋白水腫。有作者觀察到約50%IDA嬰兒大便潛血陽(yáng)性；還有解深紅或淺紅色尿，即所誤用紅甜菜尿（beeturia），可能是由于IDA小兒粘膜不能區(qū)別色素色和鐵，吸收色素過(guò)多。以上胃腸解剖和功能改變?cè)阼F治療后均可恢復(fù)正常，說(shuō)明與缺鐵有關(guān)。

　　缺鐵的肌功能和皮膚粘膜改變

　　IDA患者常有疲倦、軟弱無(wú)力等狀，一般認(rèn)為是由于肌肉組織氧不足所致。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明不是貧血而是缺鐵所致。華西醫(yī)科大學(xué)兒科用下蹲運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)證明，缺鐵組小兒下蹲次數(shù)與維持時(shí)間顯著低于對(duì)照組，用鐵劑治療后恢復(fù)正常。

　　用放射性鐵證明鐵與上皮細(xì)胞更新有關(guān)。成人IDA患者的25%有指（趾）甲改變，13～52%有舌炎，10～22%有口角炎，吞咽困難有可能伴有環(huán)狀軟骨后蹼（Web）狀改變，以上皮膚粘膜改變，小兒均少見(jiàn)。