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    腫瘤標(biāo)志物

    腫瘤標(biāo)志物

    (一)腫瘤標(biāo)志物的概述

    1.腫瘤標(biāo)志物的定義腫瘤標(biāo)志物(TM)是指在腫瘤的發(fā)生和增殖過程中,由腫瘤細(xì)胞本身所產(chǎn)生的或者是由機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生的,反映腫瘤存在和生長(zhǎng)的一類物質(zhì),包括蛋白質(zhì)、激素、酶(同工酶)、多胺及癌基因產(chǎn)物等。

    腫瘤抗原可以是腫瘤標(biāo)志物,但腫瘤標(biāo)志物不一定是腫瘤抗原。腫瘤患者血液或體液中腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè),對(duì)腫瘤的輔助診斷、鑒別診斷、療效觀察、病情監(jiān)測(cè)以及預(yù)后評(píng)價(jià)具有一定的價(jià)值。

    理想的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)具有以下特性:①靈敏度高,使腫瘤能早期發(fā)現(xiàn),早期診斷;②特異性好,即腫瘤患者為陽性,而非惡性腫瘤患者為陰性,因此,能對(duì)良、惡性腫瘤進(jìn)行鑒別;③能對(duì)腫瘤進(jìn)行定位,即具有器官特異性;④與病情嚴(yán)重程度、腫瘤大小或分期有關(guān),即腫瘤越大或越晚期,腫瘤標(biāo)志物濃度越高;⑤監(jiān)測(cè)腫瘤治療效果,即腫瘤標(biāo)志物濃度增高或降低與治療效果密切相關(guān);⑥監(jiān)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā),即腫瘤治療后腫瘤標(biāo)志物濃度降低,腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)明顯升高;⑦預(yù)測(cè)腫瘤的預(yù)后,即腫瘤標(biāo)志物濃度越高,預(yù)后越差,反之亦然。但至今還沒有一種腫瘤標(biāo)志物能完全滿足上述要求。

    2.腫瘤標(biāo)志物的分類

    (1)胚胎抗原類:如AFP、CEA等。

    (2)糖鏈抗原類:如CA125、CA15-3、CA19-9等。

    (3)激素類:如小細(xì)胞肺癌可分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH),患甲狀腺髓樣癌時(shí)降鈣素升高,患絨毛膜細(xì)胞癌時(shí)hCG明顯升高。

    (4)酶和同工酶類:如患肝癌時(shí)GGT升高,患前列腺癌時(shí)PAP升高等。

    (5)蛋白質(zhì)類:β2微球蛋白、鐵蛋白等在腫瘤發(fā)生時(shí)會(huì)升高;多發(fā)性骨髓瘤時(shí)本-周蛋白陽性,是臨床常用的腫瘤標(biāo)志物。

    (6)癌基因產(chǎn)物類:癌基因表達(dá)的蛋白可作為腫瘤標(biāo)志物,如ras基因蛋白、myc基因蛋白、p53抑癌基因蛋白等。

    3.影晌血液和其他體液中腫瘤標(biāo)志物濃度的因素

    (1)腫瘤的大小和腫瘤細(xì)胞的數(shù)目。

    (2)腫瘤細(xì)胞合成和分泌腫瘤標(biāo)志物的速度。

    (3)腫瘤組織的血液供應(yīng)好壞。

    (4)腫瘤細(xì)胞是否有壞死和壞死的程度。

    (5)腫瘤細(xì)胞的分化程度和腫瘤的分期。

    (6)腫瘤細(xì)胞是否表達(dá)和合成腫瘤標(biāo)志物。

    (7)腫瘤標(biāo)志物在體內(nèi)的降解和排泄速度。

    4.腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用

    (1)高危人群的篩查。

    (2)腫瘤的輔助診斷:如AFP對(duì)肝癌、PSA對(duì)前列腺癌、hCG對(duì)絨毛膜細(xì)胞癌、本-周蛋白對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的診斷有重要參考價(jià)值。

    (3)腫瘤治療效果的評(píng)價(jià)。

    (4)腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷。

    (二)常見腫瘤標(biāo)志物

    1.胚胎抗原類腫瘤標(biāo)志物

    (1)甲胎蛋白(AFP):是胎兒發(fā)育早期,由肝臟和卵黃囊合成的一種血清糖蛋白,胎兒出生后不久即逐漸消失,通常成人血清中AFP的含量極低,參考值<20μg/L。

    AFP含量明顯升高見于:①原發(fā)性肝癌,常>300μg/L,但也有部分患者AFP始終不升高;②病毒性肝炎與肝硬化,患者血清中AFP可有不同程度的增高,但一般在300μg/L以下,隨著受損肝細(xì)胞的恢復(fù),患者血清AFP的含量逐漸下降直至恢復(fù)正常;③生殖系統(tǒng)腫瘤和胚胎性腫瘤,如睪丸癌、畸胎瘤等;④妊娠:婦女妊娠3個(gè)月后,血清AFP含量開始升高,7~8個(gè)月達(dá)到高峰,一般在400V/L以下,分娩后3周恢復(fù)正常。若孕婦血清中AFP異常升高,應(yīng)考慮有胎兒神經(jīng)管缺損畸形的可能性。

    (2)癌胚抗原(CEA);是一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的可溶性糖蛋白,主要存在于成人癌組織以及胎兒的胃腸管組織中,故名癌胚抗原。正常情況下,血清CEA<5.0μg/L。

    血清CEA升高主要見于:①結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌以及轉(zhuǎn)移性肝癌等,其他惡性腫瘤也有不同程度的陽性率;②腸道息肉、憩室炎、結(jié)腸炎、肝硬化、肝炎、胰腺炎和肺部疾病等也可有不同程度的升高,但陽性的百分率較低;③吸煙者中約有33%的人CEA>5μg/L。

    2.糖鏈抗原類腫瘤標(biāo)志物

    (1)癌抗原15-3(CA15-3):是一種乳腺癌相關(guān)抗原,參考值<28kU/L對(duì)乳腺癌的診斷和術(shù)后隨訪監(jiān)察有一定的價(jià)值。

    血清CA15-3升高主要見于:①乳腺癌:但在乳腺癌的早期陽性率較低,約為30%,轉(zhuǎn)移性乳腺癌陽性率可達(dá)80%;②其他惡性腫瘤:如肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、原發(fā)性肝癌等也有不同程度的陽性率;③肝臟、胃腸道、肺、乳腺、卵巢等非惡性腫瘤疾?。宏栃月室话愕陀趌0%。

    (2)CA125:是很重要的卵巢癌相關(guān)抗原。存在于上皮性卵巢癌組織和患者的血清中,參考值<35kU/L。

    血清CA125升高主要見于:①卵巢癌。手術(shù)和化療有效者CA125水平很快下降,若有復(fù)發(fā),CA125升高可先于臨床癥狀出現(xiàn)。因此,CA125是觀察療效、判斷有無復(fù)發(fā)的良好指標(biāo)。②其他非卵巢惡性腫瘤也有一定的陽性率,如乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、結(jié)直腸癌、其他婦科腫瘤。③非惡性腫瘤,如子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎、卵巢囊腫、胰腺炎、肝炎、肝硬化等疾病也有不同程度升高,診斷時(shí)應(yīng)注意鑒別。④妊娠早期,CA125有升高。

    (3)CA 19-9:是一種與胰腺癌、膽囊癌、結(jié)腸癌和胃癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物,又稱胃腸癌相關(guān)抗原。胚胎期間胎兒的胰腺、膽囊、肝、腸等組織也存在這種抗原,但正常人體組織中含量很微。參考值<37kU/L。

    血清CA19-9升高主要見于:①胰腺癌、膽囊癌、膽管壺腹癌、血清CA19-9水平明顯升高,尤其是胰腺癌晚期患者,血清CA19-9濃度可達(dá)40萬kU/L,是重要的輔助診斷指標(biāo);②胃癌陽性率約為50%,結(jié)腸癌陽性率約為60%;③急性胰腺炎、膽囊炎、膽汁淤積性膽管炎、肝硬化、肝炎等疾病,CA19-9也有不同程度的升高,注意與惡性腫瘤的鑒別。

    3.酶類腫瘤標(biāo)志物

    (1)前列腺特異性抗原(PSA):是一種由前列腺上皮細(xì)胞分泌的蛋白酶。正常人血清內(nèi)含量極微,在前列腺癌時(shí),正常的腺管組織遭到破壞,可見血清中PSA含量升高。臨**測(cè)定的總PSA(t-PSA),包括血清中f-PSA和c-PSA。參考值:血清t-PSA<4.0μg/L,f-PSA<0.8μg/L,f-PSA/t-PSA>25%。

    血清PSA升高見于:①前列腺癌,但大約25%已明確診斷為前列腺癌的患者,其PSA水平正常;而大約有50%的良性前列腺疾病患者PSA水平增高。②前列腺肥大,前列腺炎和泌尿生殖系統(tǒng)的疾病,也可見血清PSA水平升高,故當(dāng)PSA在4.0~10.0μg/L的灰區(qū)時(shí),需進(jìn)行f-PSA和f-PSA/t-PSA比值的測(cè)定,若t-PSA、f-PSA同時(shí)升高,而且f-PSA/t-PSA比值降低<10%時(shí),則要考慮前列腺癌可能,須進(jìn)行前列腺穿刺活檢來明確診斷。

    在采集患者的血標(biāo)本前進(jìn)行直腸指診、前列腺按摩、導(dǎo)尿等,將會(huì)導(dǎo)致血清PSA升高,應(yīng)注意避免。

    (2)神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE):是烯醇化酶的一種同工酶。此酶在正常人腦組織中含量最高,起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤組織也有異常表達(dá)。參考值<15pg/L。

    血清NSE升高見于:①小細(xì)胞肺癌(SCLC),患者NSE水平明顯高于肺腺癌、肺鱗癌、大細(xì)胞肺癌等非小細(xì)胞肺癌(NSCLC),可用于鑒別診斷,監(jiān)測(cè)小細(xì)胞肺癌放療、化療后的治療效果;②神經(jīng)母細(xì)胞瘤,患者NSE水平異常增高,而Wilms瘤則升高不明顯,因此測(cè)定NSE的水平可用于上述疾病的診斷和鑒別診斷;③神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤,如嗜鉻細(xì)胞瘤、胰島細(xì)胞瘤、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等血清NSE也可增高。

    NSE也存在于正常紅細(xì)胞中,標(biāo)本溶血會(huì)影響測(cè)定結(jié)果,因此采血時(shí)要特別注意避免溶血。

    (3)a-L-巖藻糖苷酶測(cè)定(AFU):是一種溶酶體酸性水解酶,廣泛分布于人體各種細(xì)胞的溶酶體內(nèi)以及血液和體液中,參考值<420μmol/L。

    血清AFU升高見于:①原發(fā)性肝癌患者血清中AFU活性明顯升高,AFP陰性的肝癌患者中AFU也可見升高,因?yàn)锳FU活性與AFP濃度無相關(guān)性,特別是小肝癌患者,AFU陽性率顯著高于AFP。因此,兩者聯(lián)合檢測(cè)有較好的互補(bǔ)作用。②其他惡性腫瘤,如肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、子宮頸癌等也可有部分病例升高。③慢性肝炎、肝硬化患者中部分病例AFU升高,隨病情好轉(zhuǎn)AFU下降,動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)有助于與肝癌的鑒別。④妊娠期間,AFU升高,分娩后迅速下降。

    4.激素類腫瘤標(biāo)志物

    (1)人絨毛膜促性腺激素(hCG):是胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的一種糖蛋白類激素,正常婦女受孕后9~13天hCG即有明顯升高,是監(jiān)測(cè)早孕的重要指標(biāo)。在異常情況下,惡性腫瘤也可產(chǎn)生hCG。參考值上限為5IU/L。

    血清hCG升高見于:①滋養(yǎng)層腫瘤和生殖細(xì)胞腫瘤,如葡萄胎、絨毛膜細(xì)胞癌、精原細(xì)胞睪丸癌等,絨毛膜細(xì)胞癌hCG l00%升高,可達(dá)l00萬IU/L。胚胎性腫瘤除hCG升高外,AFP也呈陽性。②其他惡性腫瘤,如乳腺癌、胃腸道癌、肺癌、胰腺癌等也可見升高,但百分率較低。③良性疾病,如卵巢囊腫、子宮內(nèi)膜異位癥、肝硬化等hCG也可見增高。

    (2)降鈣素(CT):參考值<100ng/L。

    血清降鈣素升高見于:①甲狀腺髓樣癌,其他腫瘤如肺癌、乳腺癌、胰腺癌等也見增高;②腎功能衰竭患者降鈣素常升高。

    由于降鈣素在血液中的半衰期短,約為10分鐘,樣本收集后應(yīng)及時(shí)處理,冷凍保存。

    5.蛋白質(zhì)類腫瘤標(biāo)志物

    (1)β2-微球蛋白(β2M):人體除成熟紅細(xì)胞和胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞以外,所有的有核細(xì)胞都有β2M,特別是淋巴細(xì)胞表面尤為豐富。在惡性腫瘤、骨髓瘤、淋巴瘤以及腎臟疾病時(shí),血和尿中的β2M常升高,可作為估價(jià)腎功能和腫瘤病情變化的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。參考值:血清<2.4mg/L;尿<320μg/L。

    血清β2-M升高見于:①惡性腫瘤,如肝癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病等,血清β2M明顯升高,尿中β2M也可增高;②腎臟疾病,如急慢性腎盂腎炎、先天性腎小管酸中毒、腎小管藥物性損害(慶大霉素、卡那霉素、多黏菌素)、腎小管重金屬中毒性損害等,尿中β2M升高;③腎移植排斥反應(yīng)時(shí),尿中β2M升高;④免疫性疾病,如系統(tǒng)性紅斑性狼瘡、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、艾滋病等,血清中β2M升高。

    (2)鐵蛋白(ferritin,F(xiàn)er):是體內(nèi)含鐵最豐富的蛋白,主要在肝臟合成,其量的多少是判斷體內(nèi)是否缺鐵的敏感指標(biāo)。血清鐵蛋白升高還與腫瘤有關(guān),癌細(xì)胞具有較強(qiáng)合成鐵蛋白的能力,因此也是一種腫瘤標(biāo)志物,可協(xié)助對(duì)腫瘤的診斷和預(yù)后估計(jì)。血清參考值:男性15~200μg/L;女性l2~150μg/L。

    血清鐵蛋白升高見于:①各種惡性腫瘤,如白血病、淋巴瘤,胰腺、肺或肝臟的實(shí)體腫瘤及乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí);②各種炎癥感染、急性心肌梗死、反復(fù)輸血等情況,血液內(nèi)鐵蛋白增加;肝硬化、肝壞死及其他慢性肝病由于組織內(nèi)鐵蛋白釋放增加,血液內(nèi)鐵蛋白也增加;③當(dāng)鐵蛋白<12μg/L時(shí)即可診斷為缺鐵,隱性缺鐵時(shí),一般生化指標(biāo)往往正常,而鐵蛋白已出現(xiàn)降低,因此鐵蛋白也是診斷隱性缺鐵性貧血的可靠指標(biāo)。

    6.其他常用腫瘤標(biāo)志物

    近年來,新的腫瘤標(biāo)志物層出不窮,已達(dá)上百種,大部分有成套試劑盒供應(yīng),操作可按說明書進(jìn)行。

    (三)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的注意事項(xiàng)

    1.標(biāo)本采集

    血液標(biāo)本的正確采集和保存是腫瘤標(biāo)志物測(cè)定結(jié)果準(zhǔn)確的重要保證。

    2.檢測(cè)方法和試劑

    3.腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的干擾因素

    (1)攜帶污染對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。

    (2)“鉤狀效應(yīng)”對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。

    (3)嗜異性抗體對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。

    (四)腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用

    一種腫瘤可分泌多種腫瘤標(biāo)志物,而不同的腫瘤或同種腫瘤的不同組織類型可有相同的腫瘤標(biāo)志物,而且在不同的腫瘤患者體內(nèi),腫瘤標(biāo)志物的質(zhì)和量變化也較大。因此,單獨(dú)檢測(cè)一種腫瘤標(biāo)志物,可能會(huì)因?yàn)闇y(cè)定方法的敏感性不夠而出現(xiàn)假陰性,聯(lián)合檢測(cè)多種腫瘤標(biāo)志物有利于提高檢出的陽性率。

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