今天小編帶大家看看藥物不良反應(yīng)宏觀評價方法。

藥物不良反應(yīng)宏觀評價方法

藥物不良反應(yīng)的宏觀評價是指通過運用流行病學(xué)的研究手段和方法來驗證或駁斥某一不良事件與藥物之間的因果關(guān)系的假說。常用的流行病評價方法有病例對照研究（A3-4）及隊列研究。（A3-5） 前者是已知結(jié)果（即發(fā)生了某不良反應(yīng)后），追查由某藥物引起的可能性大?。缓笳呤菍ρ芯繉ο笞粉櫽^察一段時間，比較暴露于藥物的研究對象中不良反應(yīng)的發(fā)生率是否較不暴露于藥物的研究對象更高。顯然，隊列研究的結(jié)果更具可信性。

但無論是病例對照研究還是隊列研究，即使當(dāng)研究結(jié)果檢驗有統(tǒng)計學(xué)意義時，在下因果關(guān)系的結(jié)論時也應(yīng)謹慎，尤其是病例對照研究。提出不良事件與藥物相關(guān)的假設(shè)的方法有：

差異法（A4-2-1）、協(xié)同法（A4-2-2）、共變法（A4-2-3）、類比法（A4-2-4）、排除法（A4-2-5）。

由于臨床的復(fù)雜性，采用個案藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系判斷方法所確定的藥物與某不良反應(yīng)之間對應(yīng)的因果關(guān)系，有時僅僅反映了該病例本身，具有特殊性，一般不能推廣到其他病人。如果這種病例報道多了，通常，從中可形成藥物與某不良反應(yīng)之間的因果假設(shè)，但仍不能肯定，有待通過嚴密的流行病學(xué)設(shè)計，調(diào)查研究，對假說進行驗證或駁斥。即使統(tǒng)計學(xué)檢驗有意義，在下肯定結(jié)論時仍應(yīng)謹慎，尚應(yīng)符合流行病學(xué)的因果判斷原則（A4-2-6）

（A4-2-1）差異法

差異法也稱求異法，就是從相同中尋找不同的因素，這種不同的因素就有可能是引起醫(yī)學(xué)事件的原因。例如有一人群患有心律失常，當(dāng)應(yīng)用傳統(tǒng)的抗心律失常藥物無效時，停藥后又改用胺碘酮，結(jié)果有部分患者不僅原有的心律失常未得到控制，卻又發(fā)生了扭轉(zhuǎn)性室速。同屬一組人群，在使用胺碘酮前和后可找出的不同因素正是胺碘酮，因此，可以假設(shè)胺碘酮會引起扭轉(zhuǎn)性室速。據(jù)此，便可再作進一步的分析性研究。又如尼姑極少發(fā)生宮頸癌，她們與普通婦女的差異在于性生活，所以懷疑性生活紊亂是否與宮頸癌有關(guān)。

（A4-2-2）協(xié)同法

協(xié)同法也稱求同法。如果在不同的時間、不同的空間或不同人口統(tǒng)計學(xué)的人群中的某些人出現(xiàn)了同一種醫(yī)學(xué)事件，就可以采用這一方法提出假設(shè)。如某地春節(jié)期間發(fā)生百余名癥狀相同的不明疾病，經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)病人均有吃涮羊肉的經(jīng)歷，后來證明所吃的羊肉有旋毛蟲寄生。

（A4-2-3）共變法共變法又稱相偕變異法。如果某種醫(yī)學(xué)事件的發(fā)生頻率隨著某種客觀因素的數(shù)量變動成正比地相應(yīng)變動，那么，這種數(shù)量變動的客觀因素就可能是引起醫(yī)學(xué)事件的原因。轟動全世界的“反應(yīng)停事件”就是通過這一方法提出假設(shè)的，研究者們巧妙地將相關(guān)年代反應(yīng)停的市場銷售信息與醫(yī)學(xué)事件聯(lián)系起來，繪出一個銷售總量與病例數(shù)的時間分布曲線圖。從兩條曲線的平行起落關(guān)系說明了短肢畸形與反應(yīng)停的緊密關(guān)系，于是很有把握地提出了假設(shè)。這種把藥物市場信息引人藥物流行病學(xué)研究的方法，正在被越來越多的人們所采用。

（A4-2-4）類比法

類比法又稱類推法。這種方法是把原因不明的醫(yī)學(xué)事件和另一已十分清楚的客觀因素進行比較，如有相似之處，說明這種客觀因素可能就是引起醫(yī)學(xué)事件的原因。例如瑞氏綜合征（Reye‘s syndrome），雖然從幾項病例研究中，能了解到服用阿司匹林的兒童中有一部分（報道的比例不等）有該綜合征的表現(xiàn)，但以此提出假設(shè)，其理由是不夠充分的，后來有人發(fā)現(xiàn)水楊酸中毒的臨床和組織學(xué)改變很類似該綜合征，于是通過邏輯推理提出了假設(shè)。

（A4-2-5）排除法排除法也是一種邏輯推理方法。這種方法是在許多條件相同的人群中采取排除方法，對已知不可能引起某種醫(yī)學(xué)事件的因素逐一排除，最后保留下來而沒有任何排除依據(jù)的某一因素可能就是引起醫(yī)學(xué)事件的原因。例如1972年在湖北某農(nóng)村地區(qū)有些夫婦不生孩子，經(jīng)對這一人群進行調(diào)查，把生理性不育或曾作節(jié)育術(shù)和眼用避孕藥的夫婦除外，發(fā)現(xiàn)余下的不育夫婦并未服用過影響生育的任何藥物，唯獨值得注意的是，這些夫婦有吃生棉油的現(xiàn)在史。后經(jīng)研究證實生棉油中的棉酚有殺滅精子的作用并影響男、女雙方生殖系統(tǒng)的正常發(fā)育。

（A4-2-6） 流行病學(xué)的因果判斷原則

任何因果關(guān)系必有其內(nèi)在聯(lián)系，而內(nèi)在聯(lián)系是靠一些相關(guān)因素連結(jié)起來的。因此，在判定因果關(guān)系時一定要以這些相關(guān)因素作依據(jù)，也就是說，首先要考慮假設(shè)的“因”與實際上的“果”之間是否存在著相關(guān)性。

聯(lián)系的強度

毫無疑問，聯(lián)系的強度越大，形成因果關(guān)系的可能性也越大。要知聯(lián)系的強度如何，必須借助于流行病學(xué)方法，從而形成藥物流行病學(xué)自身的思維和實施方法，隨著我國藥物流行病學(xué)工作的向前推進，其方法也必將逐步充實和完善。

評估因果聯(lián)系的強度，可以通過相對危險度（RR）和比值比（OR）來表達，RR是藥物暴露組ADR的危險度（發(fā)生率）除以非暴露組ADR的危險度（發(fā)生率）。例如在一組接受指定藥物的病人中觀察到12／1000人年發(fā)生某種醫(yī)學(xué)事件，另一組未接受同一藥物的病人僅觀察到2／1000人年，按上法相除得6.這并非表示事件的發(fā)生如何頻繁，而只說明暴露組出現(xiàn)事件的頻率是非暴露組的6倍。

如因選擇性偏倚而不能計算出測定RR所必須的頻率或出現(xiàn)無相關(guān)的假象時，為了測定RR的估計值，可以應(yīng)用OR.當(dāng)暴露組病人的ADR的出現(xiàn)率逐漸下降到罕見水平時，OR就越來越接近RR，大于1的值表示與藥物暴露有關(guān)的危險度上升，小于1則表示下降。

劑量效應(yīng)關(guān)系

劑量增加的意義并非僅指投與病人用藥量的實際增加，而是以3個途徑表達出來的：①投與了增大的藥量；②個體存在較大的生物利用度；③用藥時間持續(xù)延長。以上任何一種或一種以上的途徑都代表著加大了的用藥劑量。當(dāng)我們在加大可疑藥物劑量的同時，其危險度也隨之上升，就可以說這種現(xiàn)象具有劑量效應(yīng)關(guān)系。如果能以劑量效應(yīng)曲線顯示出效應(yīng)隨劑量增加而加大的生物學(xué)階梯圖象，就說明可能存在因果聯(lián)系。確定實際的暴露劑量既不能唯一依據(jù)數(shù)據(jù)庫的記錄，也不能僅憑病歷記載和處方檢索，因為病人的依從性不佳很可能造成劑量增加的假象。除非有客觀證據(jù)能說明病人確實攝取了處方的加大劑量，否則，劑量效應(yīng)關(guān)系是難以成立的。但當(dāng)尚未肯定劑量效應(yīng)關(guān)系時，并不一定就能排除可能存在的因果關(guān)系，因為量效關(guān)系并不是因果關(guān)系的唯一依據(jù)。

聯(lián)系的一致性

如果不同的研究者、不同的研究方法、或在不同的人群中對某一藥物引起某醫(yī)學(xué)事件所進行的研究均能獲得類似的結(jié)果，就會增加這種聯(lián)系的可靠性程度。這種在聯(lián)系上的一致性就是因果聯(lián)系的可重復(fù)性；當(dāng)一研究結(jié)果不具有可重復(fù)性時，其結(jié)果可能就屬于假陽性。

當(dāng)某一可疑藥物導(dǎo)致某種醫(yī)學(xué)事件的因果聯(lián)系被不同的研究者評估時，由于各個研究者所征集到的病例數(shù)太少，可能造成研究結(jié)果互不一致，或者把握度（檢驗效能）不足以證實是否存在因果聯(lián)系。此時，如能利用meta-ana1ysis方法進行分析，往往可獲得符合客觀情況的結(jié)果。

聯(lián)系的特異性

所謂聯(lián)系的特異性指的是某種藥物只會引起某種醫(yī)學(xué)事件，而別的藥物則不然。例如反應(yīng)停致短肢畸形，氯碘羥喹致SMON，乙萘胺致膀胱癌等都是典型的例子。

有因必有果，有果必有因，當(dāng)病例符合時，可加強事件原因推斷的說服力，但當(dāng)不存在聯(lián)系的特異性時也不可就因此而排除因果聯(lián)系。因為此種特異性不可能使每一例藥物暴露者都因應(yīng)用某一特定藥物而出現(xiàn)同一種醫(yī)學(xué)事件；也就是說特異性不可能出現(xiàn)在所有藥物暴露者身上，就象反應(yīng)停不可能使每一位懷孕早期用藥的孕婦都生下短肢畸形嬰兒一樣。

聯(lián)系的時間性

先因后果，聯(lián)系的時間性不僅指“因”必在“果”之前，而且還表示在藥物暴露后的一定時間內(nèi)出現(xiàn)醫(yī)學(xué)事件這一明確的事實。以氯碘羥喹所致的SMON為例，本來是因有腹痛、腹瀉才服用該藥的，而在服后不久或間隔數(shù)日之后又出現(xiàn)了劇烈的腹痛和腹瀉。事發(fā)的早期，難以和疾病本身的癥狀相區(qū)別，至于伴有的神經(jīng)癥狀就完全被忽略了。然而，自提出氯碘羥喹致SMON的假設(shè)后，就注意到暴露者的醫(yī)學(xué)事件都是在一定時段內(nèi)發(fā)生的，說明了聯(lián)系的時間性。反應(yīng)停事件則具有更獨特的時間聯(lián)系：①只有在早孕4～8周內(nèi)服藥才有導(dǎo)致短肢畸形的可能；②實際上母親眼藥后不久就已形成了胎兒畸形，早產(chǎn)或足月產(chǎn)下的畸形嬰兒只不過是事實的延后出現(xiàn)而已。

聯(lián)系的合理性

所謂聯(lián)系的合理性是指從醫(yī)學(xué)和生物學(xué)角度衡量，因果聯(lián)系的判斷是合理的，符合科學(xué)邏輯的。例如反應(yīng)停所致短肢畸形都是在懷孕早期眼藥后所形成的，而這一段時間正是胚胎形成期，容易致畸。再如氯碘羥喹致SMON有服藥后舌著綠色，尿、糞色亦然的現(xiàn)象，后經(jīng)檢驗此著色物質(zhì)正是致病的氯碘羥喹的三價鐵絡(luò)合物。

希望對你有幫助！