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溴丙胺太林 Propantheline Bromide

Propantheline 是從Atropine的結(jié)構(gòu)改造中發(fā)展出的合成抗膽堿藥之一。Atropine等茄科生物堿類由于藥理作用廣泛，臨床應用中常引起多種不良反應。對Atropine進行結(jié)構(gòu)改造，尋找選擇性高，作用強，毒性低及具有新適應癥的新型合成抗膽堿藥，就成為膽堿能藥物的發(fā)展方向之一。

分析Atropine的結(jié)構(gòu)可以發(fā)現(xiàn)，虛線框中的部分位氨基醇酯，與乙酰膽堿很相似，只是醇氧原子與氨基氮原子之間相距3個碳原子，但其構(gòu)象的空間距離與乙酰膽堿的2個碳的距離相當，托品烷的雙環(huán)結(jié)構(gòu)對維持活性構(gòu)象意義重大。因此氨基乙醇酯被認為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”。Atropine 的?；糠謳в斜交@是與乙酰膽堿不同的關(guān)鍵所在，顯然?；系拇蠡鶊F對阻斷M受體功能十分重要。根據(jù)這一思路，通過基團變換，設(shè)計合成了多種季銨類和叔胺類抗膽堿藥。這些M受體拮抗劑的化學結(jié)構(gòu)有共同點，可用下式代表他們的基本結(jié)構(gòu)。這一結(jié)構(gòu)與膽堿受體激動劑有相似之處，這是因為M受體拮抗劑與激動劑共同競爭M受體，均通過含氮的正離子部分與受體的負離子位點結(jié)合，而分子中其他部分與受體的附加部分結(jié)合，則產(chǎn)生拮抗劑與激動劑的區(qū)別。

Atropine

下面對M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系加以討論。

1.在M受體上乙酰膽堿結(jié)合位點周圍是一個疏水區(qū)，拮抗劑上相應與此的R1和R2部分的較大基團，通過疏水性力或范德華力與M受體疏水區(qū)結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時可產(chǎn)生強烈的拮抗活性，尤其2個環(huán)不一樣時活性更好，如格隆溴銨和奧芬溴銨，R1和R2分別為苯環(huán)、環(huán)戊基和苯環(huán)、環(huán)己基。兩藥均用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃酸分泌過多及痙攣等。

2.R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使之與受體結(jié)合增強，比R3為H時抗膽堿作用強，所以大多數(shù)M受體拮抗劑的R3為OH。

3.大多數(shù)強效抗膽堿藥結(jié)構(gòu)中X是酯鍵-COO-，但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。X也可以是-O-，如奧芬那君;還可以去掉酯鍵，如苯海索、丙環(huán)定和比哌立登等(見page 97)，因疏水性較大，易進入中樞，屬于中樞抗膽堿藥，臨床用于抗震顫麻痹。

4.大多數(shù)強效抗膽堿藥物中，氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。它們本身為N正離子或與酸成鹽后形成N正離子，與M受體的負離子部位結(jié)合，對形成藥物-受體復合物起重要作用。N上取代基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好。

5.環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離以n=2為最好，碳鏈長度一般在2——4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。

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