乙型肝炎病毒致病機(jī)理與免疫性

HBV的致病機(jī)理尚未完全明了。鑒于乙肝臨床類型可表現(xiàn)為多種多樣（如急性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎、慢性遷延性肝炎、重癥肝炎及HBsAg無(wú)癥狀攜帶者），因而認(rèn)為HBV的致病作用一般病毒不同?？赡懿皇怯捎诓《驹趭Z細(xì)胞內(nèi)增殖而直接損害靶細(xì)胞，而很可能系通過(guò)機(jī)體對(duì)病毒的免疫反應(yīng)而引起病變和癥狀。

1．特異性抗體：受乙肝病毒感染后，機(jī)體可產(chǎn)生三種抗體，抗HBs、抗HBc 及抗HBe?？笻Bs一般在感染HBV后4周出現(xiàn)，對(duì)乙肝有保護(hù)作用。據(jù)報(bào)道，在712名醫(yī)務(wù)人員中，有抗—HBs者發(fā)生乙肝的不到1%，而無(wú)抗—HBs者有11%發(fā)生肝炎。但抗HBs僅能作用于細(xì)胞外的HBV，在預(yù)防感染上較重要，而在疾病恢復(fù)時(shí)尚需細(xì)胞免疫協(xié)同作用。

抗HBc的出現(xiàn)反映了HBV新近感染及正在體內(nèi)進(jìn)行增殖，因此，它可用為HBV在體內(nèi)復(fù)制的一個(gè)指標(biāo)。抗HBc一般在感染后60～150天出現(xiàn)，往往在癥狀出現(xiàn)前或出現(xiàn)不久后即存在，比抗HBs出現(xiàn)要早31～87天，但不如抗～HBc存在持久?？埂獺Bc與肝中HBcAg量有關(guān)，慢性HBsAg攜帶者抗HBc滴度較低，慢肝活動(dòng)期、肝硬化及肝癌患者則較高。滴度波動(dòng)與病情呈平行關(guān)系，由于抗HBc在疾病恢復(fù)過(guò)程中不僅不升高、反而下降，因此，認(rèn)為抗HBc與抗HBs不同，它與保護(hù)無(wú)關(guān)，而與病毒增殖和肝細(xì)胞損害有關(guān)。

抗Hbe能使病毒活力降低，可能有保護(hù)作用，但機(jī)制不一樣。

2．免疫復(fù)合物的損傷作用：在乙型肝炎病人血循環(huán)中常可測(cè)出HBsAg—抗HBs的免疫復(fù)合物。免疫復(fù)合物可引起Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，其中以關(guān)節(jié)炎和腎炎最為常見(jiàn)。在暴發(fā)性肝炎病從血中有時(shí)也可同時(shí)測(cè)HBsAg—抗HBs，這種病人預(yù)后不良，死亡率高。因此，認(rèn)為免疫復(fù)合物可在肝外引起病人的一系列癥狀。如大量免疫復(fù)合物急性沉著于肝內(nèi)，致毛細(xì)血管栓塞，則可能引起急性肝壞死而導(dǎo)致死亡。

3．細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)：目前認(rèn)為HBV是非溶細(xì)胞性的，即不會(huì)增殖裂解被感染的細(xì)胞。因此，機(jī)體清除乙肝病毒主要依賴T細(xì)胞（Tc,T殺傷細(xì)胞）或通過(guò)抗體介導(dǎo)的K細(xì)胞來(lái)殺傷靶細(xì)胞，將病毒釋放于體液中，以后再經(jīng)抗體作用。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，凡轉(zhuǎn)為慢性肝炎者，一般T細(xì)胞數(shù)及功能較低下。因此，推測(cè)可能乙型肝炎病人T細(xì)胞功能強(qiáng)弱與臨床過(guò)程的輕重和轉(zhuǎn)歸有關(guān)。Dudleuy認(rèn)為，當(dāng)T細(xì)胞免疫功能正常，受病毒感染的肝細(xì)胞不多時(shí)，乙肝病毒很快被細(xì)胞免疫配合體液免疫予以清除，這時(shí)，由細(xì)胞免疫所造成的急性肝細(xì)胞損傷可完全恢復(fù)。如T細(xì)胞免疫功能低下，免疫反應(yīng)不足以完全破壞被病毒感染的肝細(xì)胞，或亦不能產(chǎn)生有效的抗HBs，或即使抗HBs卻無(wú)法作用于細(xì)胞內(nèi)的病毒，持續(xù)在肝細(xì)胞內(nèi)的病毒可引起免疫病理反應(yīng)而導(dǎo)致慢性持續(xù)性肝炎。如機(jī)體對(duì)病毒完全缺乏細(xì)胞免疫反應(yīng)，既不能有效地清除病毒，亦不導(dǎo)致免疫病理反應(yīng)，結(jié)果出現(xiàn)HBsAg 無(wú)癥狀攜帶癥狀。如果T細(xì)胞免疫功能過(guò)強(qiáng)，病毒感染的細(xì)胞又過(guò)多，細(xì)胞免疫反應(yīng)可迅速引起大量肝細(xì)胞壞死，臨床上表現(xiàn)為暴發(fā)性肝炎。但上述學(xué)說(shuō)尚未被完全證實(shí)，通過(guò)進(jìn)一步的研究，多數(shù)人認(rèn)為細(xì)胞免疫和體液免疫相互配合發(fā)揮免疫作用。因此，抗體介導(dǎo)的K細(xì)胞作用已日益受到重視，并認(rèn)為是殺傷靶細(xì)胞的重要免疫機(jī)制。除上述T細(xì)胞作用低下外，還有人認(rèn)為慢性活動(dòng)性肝炎的發(fā)生與T細(xì)胞抑制性功能低下，Tc細(xì)胞或K細(xì)胞的殺傷功能過(guò)強(qiáng)有關(guān)，從而造成肝細(xì)胞持續(xù)損傷。

4．自身免疫反應(yīng)：HBV感染肝細(xì)胞后，一方面可引起肝細(xì)胞表面抗原的改變，暴露出膜上的肝特異蛋白抗原（Liver specific protein：；LSP），另一方面可能因HBsAg含有與宿主肝細(xì)胞蛋白相同的抗原，從而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生對(duì)肝細(xì)胞膜抗原成份的自身免疫反應(yīng)。通過(guò)研究，發(fā)現(xiàn)確有部分乙肝病人存在對(duì)LSP的特異抗體或細(xì)胞免疫反應(yīng)。一般認(rèn)為，如病人在病程中出現(xiàn)自身免疫反應(yīng)，則可加強(qiáng)對(duì)肝細(xì)胞的損傷而發(fā)展成為慢性活動(dòng)性肝炎。

5．乙型肝炎與原發(fā)性肝癌：近年來(lái)，關(guān)于乙型肝炎病毒感染與原發(fā)性肝癌的發(fā)生之間的關(guān)系，日益受到重視。國(guó)內(nèi)外資料均提示肝炎患者的肝癌發(fā)病率比自然人群高。肝癌病人有HBV感染指示者也比自然人群高。Maupas等就HBV與原發(fā)性肝癌的密切關(guān)系作了以下論證：①乙型肝炎傳染形成高度地方性的區(qū)域與原發(fā)性肝癌流行率高的地區(qū)，在地理上有相關(guān)性；②在地方性與非地方性區(qū)域，男性HBsAg慢性攜帶者中發(fā)生原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)是相對(duì)恒定的。在此種人群中，原發(fā)性肝癌的年死亡率在250-500/10萬(wàn)人。粗略估計(jì)全世界HBsAg慢性攜帶者約1.75億，原發(fā)性肝癌的年發(fā)生率為35萬(wàn)例。這就指出與HBV相關(guān)的原發(fā)性肝癌是在全世界人口中較為流行的癌癥之一；③HBV感染可先于并經(jīng)常伴隨原發(fā)性肝癌的發(fā)生；④原發(fā)性肝癌常發(fā)生于與乙型肝炎病毒有關(guān)的慢性腩炎或肝硬化的肝；⑤在原發(fā)性肝癌患者取出的組織中存在HBV的特異性DNA及抗原；⑥有些原發(fā)性肝癌細(xì)胞系已能在培養(yǎng)中產(chǎn)生HBsAg ，并已證明HBV的DNA已能整合到這些細(xì)胞的基因組中。此外，含有HBV相似的生物化學(xué)、生物物理特性，它在其宿主可誘發(fā)肝硬化及原發(fā)性肝癌。在中國(guó)和美國(guó)的北京鴨（Anas domesticus）中已分離出一種相似的病毒。但對(duì)上述資料解釋仍有不同觀點(diǎn)：①HBV能引起致癌或促癌作用，須配合其它如遺傳、內(nèi)分泌、免疫與環(huán)境因素而導(dǎo)致肝癌；②肝癌是與HBV無(wú)關(guān)的因素引起，但這些癌細(xì)胞可能對(duì)HBV特別易感，以致持續(xù)攜帶病毒。