陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的治療：

常規(guī)治療主要是控制溶血發(fā)作，如右旋糖酐、碳酸氫鈉、腎上腺皮質(zhì)激素等免疫抑制劑，以及雄激素刺激血細(xì)胞生成。長期血紅蛋白尿可導(dǎo)致缺鐵。鐵劑可使活性氧產(chǎn)生，PNH細(xì)胞對氧化損傷很敏感，易誘發(fā)血紅蛋白尿?？隙ㄈ辫F后應(yīng)從小劑量開始治療，為常規(guī)劑量的1/3～1/10，仍有反應(yīng)者應(yīng)停用。輸血除能提高血紅蛋白，維持組織需氧，尚能抑制紅細(xì)胞生成，間接減少補(bǔ)體敏感的紅細(xì)胞。近來，PNH治療主要有以下進(jìn)展：

人源型抗補(bǔ)體C5單克隆抗體，補(bǔ)體C5是補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)中最后一個(gè)酶促反應(yīng)底物，C5在C5轉(zhuǎn)化酶作用下裂解為C5a和C5b，C5b參與膜攻擊復(fù)合物（MAC）C5b-9的形成。Eculizumab是抑制末端補(bǔ)體成分活化的重組人源型單克隆抗體，能特異性與人末端補(bǔ)體蛋白C5結(jié)合，通過抑制補(bǔ)體C5向C5a和C5b的裂解，阻斷炎癥因子C5a的釋放及膜攻擊復(fù)合物C5b-9的組成。臨床研究

表明，該抗體對C5有高度親和力，能阻斷C5a和C5b-9的形成，并保護(hù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞不受C5b-9介導(dǎo)的損傷，完全阻斷補(bǔ)體介導(dǎo)的血細(xì)胞破壞。

Eulizumab

Eulizumab可以降低PNH患者血壓，從而改善患者肺動(dòng)脈高壓的情況。有文獻(xiàn)報(bào)道，大部分PNH患者血NT-proBNP水平較高，它是肺血管阻力增加、右心室舒張功能不全的標(biāo)志，最終會(huì)導(dǎo)致PH的發(fā)生。用Eulizumab治療后，溶血、NO清除、血管張力、呼吸困難等癥狀在2周內(nèi)會(huì)得到明顯改善，同時(shí)高NT-proBNP水平也有所下降?？梢哉J(rèn)為PH的改善是由于溶血、NO消耗、肺血管阻力的快速下降，或者肺微血栓的迅速溶解的結(jié)果。在Eulizumab治療1-4周過程中，患者的血壓明顯下降，收縮壓中位改變?yōu)?10mmHg。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)患者NT-proBNP高水平、呼吸困難與肺動(dòng)靜脈壓力升高高度相關(guān)。

Eulizumab還能夠使患者呼吸困難的癥狀得到改善。呼吸困難是肺壓力增高的重要表現(xiàn)。AnitaHill等觀察了Eulizumab對呼吸困難治療的療效，與安慰劑組相比實(shí)驗(yàn)組患者呼吸困難明顯改善（P<0。001），大概2周左右出現(xiàn)療效，持續(xù)到實(shí)驗(yàn)結(jié)束。值得注意的是患者呼吸困難的改善與血漿游離血紅蛋白的水平無關(guān)。血紅蛋白總水平在Eulizumab26周的治療過程中并沒有發(fā)生改變。

Eulizumab能夠減少血栓的形成。血栓形成是PNH患者最常見的癥狀，肺栓塞及肺微血栓形成也可以導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓。為了確定Eulizumab對血栓形成的影響，PeterHillmen等對195例患者進(jìn)行了對照試驗(yàn)，接受Eulizumab治療的患者血栓發(fā)生率從7。37%降至1。07%（P<0。01），而未接受Eulizumab治療的對照組血栓發(fā)生率從2。34%升至4。38%；接受抗凝治療的血栓發(fā)生率為10。61%，同樣的病人再接受Eulizumab治療血栓的發(fā)生率降至0。62%（P<0。01）。說明抗凝治療不足以預(yù)防血栓的形成，而Eulizumab可顯著減少PNH病人血栓的發(fā)生率。

Eulizumab減少補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血作用，使紅細(xì)胞的破壞減少，溶血依賴的輸血就會(huì)相應(yīng)減少，從而提高患者的生活質(zhì)量。

聯(lián)合化療

對于難治、復(fù)發(fā)的PNH患者還可以進(jìn)行聯(lián)合化療。有文獻(xiàn)報(bào)道，予8例難治及復(fù)發(fā)的PNH患者化療方法，其中3例應(yīng)用DA方案：柔紅霉素40mg靜滴，第1、2天，20mg靜滴，第3天，阿糖胞苷100mg/d靜滴，共5天。5例使用HA方案：高三尖杉酯堿2-3mg/d靜滴，共5天；阿糖胞苷100mg/d靜滴，共5天。同時(shí)給予基礎(chǔ)及支持治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)8例例患者化療均有效。治療后所有患者腎上腺糖皮質(zhì)激素的用量較化療前減少66%-100%，中位數(shù)75%；化療前用量為（62。9±19。1）mg/d，化療后（10。6±3。O）mg/d（P<0。01），2例已經(jīng)脫離激素治療。7例患者化療前重度貧血，1例中度貧血，血紅蛋白濃度為（52。8±13。6）g/L，化療后2例進(jìn)步，6例明顯進(jìn)步，血紅蛋白濃度為（85。5±17。1）g/L（P<0。01）。8例患者中除1例從未輸過血外，6例患者化療后完全脫離輸血；另1例輸血間期延長。提示DA或HA方案化療能夠有效地減少PNH克隆負(fù)荷，控制溶血，改善血常規(guī)，而且大大減少了激素的用量，無嚴(yán)重、致命的不良反應(yīng)。

異基因造血干細(xì)胞移植

這是目前唯一能夠治愈PNH的方法。BMT治療一般僅限于那些難治性、耐腎上腺皮質(zhì)激素或有激素禁忌癥的PNH患者。移植前要進(jìn)行化療，只有在預(yù)處理中盡可能地清除PNH克隆，才能夠防止PNH復(fù)發(fā)。對于大多數(shù)患者目前還是以藥物治療為主。

抗凝治療

靜脈血栓是PNH最重要的并發(fā)癥，主要在腔靜脈和顱靜脈，約50%的歐美PNH患者發(fā)生過靜脈血栓，且約1/3由于血栓致死。東方人較西方人更易罹患再生障礙貧血，PNH患者也以PNH/AA綜合征表現(xiàn)多，溶血和血栓的表現(xiàn)要少些。PNH患者易形成血栓確切原因未知，但目前已知道GPI缺乏的血小板較正常血小板更易被補(bǔ)體激活。

由于一次靜脈血栓發(fā)生就可以對PNH患者的預(yù)后產(chǎn)生極大影響，已有建議在PNH患者中常規(guī)抗凝治療。回顧性研究分析表明，華法令能顯著降低血栓的形成，建議中性粒細(xì)胞中PNH克隆超過50%，血小板大于10萬/dL，無其他華法令禁忌癥者考慮使用。關(guān)于抗血小板藥物，如阿司匹林的應(yīng)用尚無研究報(bào)道醫(yī)學(xué)教/育網(wǎng)整理搜集。

總之，流式細(xì)胞技術(shù)在PNH的診斷中發(fā)揮著重要作用，只采用抗CD55和CD59抗體對紅系和粒系檢測的方法相對已較成熟，但對于那些只有粒系表達(dá)障礙的患者此種檢驗(yàn)方法就存在局限性。FLAER為基礎(chǔ)的多參數(shù)分析彌補(bǔ)了這一不足，但目前還沒有統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。在治療上主要是Eulizumab所引起的不良反應(yīng)，常見的有頭痛、背痛、乏力、上呼吸道感染、單純性皰疹、便秘等。應(yīng)用Eulizumab的病人會(huì)出現(xiàn)腦膜炎球菌感染，因此在開始治療前2周要注射腦膜炎球菌疫苗。此外，在臨床應(yīng)用過程中尚存在限制因素包括：藥物相關(guān)因素：Eculizumab可顯著減少血管內(nèi)溶血，但并不能治愈PNH，患者一旦應(yīng)用Eculizumab，則需每兩周輸注一次直到患者去世或PNH自發(fā)消失（極少發(fā)生），若中斷治療，患者隨即出現(xiàn)溶血性PNH臨床癥狀及其并發(fā)癥；輸注次數(shù)頻繁，輸注計(jì)劃嚴(yán)格，長期應(yīng)用不良反應(yīng)不可預(yù)知和價(jià)格昂貴等。至于其對PH的影響，由于病例數(shù)有限，Eulizumab是否真的能夠逆轉(zhuǎn)PH還需要大量的臨床數(shù)據(jù)來證實(shí)。