掌握用藥“火候”，防止藥物蓄積：

藥物蓄積是指由于反復(fù)或長(zhǎng)期連續(xù)使用代謝較慢、安全范圍相對(duì)較窄、毒性較大的藥物，藥物到達(dá)體內(nèi)后來(lái)不及代謝、排泄，或由于病人肝、腎功能不良，對(duì)藥物的代謝、排泄功能發(fā)生障礙，從而使藥物不斷在體內(nèi)積聚。超過(guò)安全范圍濃度時(shí)使病人產(chǎn)生一系列用藥過(guò)量時(shí)才有的中毒癥狀，這類中毒稱為藥物的蓄積中毒醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集/整理。

因?yàn)樗幬镄罘e是一個(gè)反復(fù)、長(zhǎng)期的過(guò)程，存在著一定的隱匿性，不像藥物急性中毒一樣比較容易發(fā)覺(jué)，易被人們忽視，但往往給肝腎等等器官造成不可恢復(fù)的損害，甚至危及生命，因此，掌握用藥“火候”，防止藥物蓄積，對(duì)于長(zhǎng)期用藥的患者，具有非常重要的意義。

引起藥物蓄積的因素主要有人的生理及肝腎功能，以及藥物因素等等醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集/整理。

肝臟是藥物代謝最主要的器官，當(dāng)用藥者肝功能不好或者有肝臟疾病（急性或慢性疾病影響肝臟的超微結(jié)構(gòu)）時(shí)，均可明顯時(shí)影響某些藥物在肝臟的代謝，包括脂肪肝、肝癌、酒精中毒性肝炎或肝硬化、血色素沉著病、慢性活動(dòng)性肝炎、膽汁性肝硬化、急性病毒性或藥物性肝炎。隨著疾病嚴(yán)重程度的不同，對(duì)肝臟藥物代謝酶的損傷程度也不同，特別是微粒性氧化酶最易損傷，因而可明顯影響有關(guān)藥物藥物的清除。如在肝硬化或急性肝炎病人的氯氮卓和地西冸的半衰期可顯著被延長(zhǎng)，若不調(diào)整劑量或用藥時(shí)間間隔，長(zhǎng)期用藥可使藥物在體內(nèi)蓄積而引發(fā)不良反應(yīng)。

腎臟是藥物的主要排泄器官，當(dāng)腎功能低下時(shí)，主要經(jīng)腎排泄的藥物消除減慢，例如慶大霉素，血漿半衰期延長(zhǎng)。藥物蓄積在體內(nèi)，致使藥物作用增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生毒性反應(yīng)。腎功能低下時(shí)不但原藥排泄減慢，其代謝產(chǎn)物的排泄也減慢而引起蓄積。若代謝產(chǎn)物有活性，即會(huì)出現(xiàn)藥理作用。如應(yīng)用普魯卡因胺的病人，由于N-乙酰普魯卡因胺的蓄積而增強(qiáng)原藥的作用?；钚源x物蓄積也能引起不良反應(yīng)。氯貝丁酯（安妥明）的代謝產(chǎn)物，在腎功能低下時(shí)排泄變慢。且對(duì)骨骼肌具有較大的毒性，因此腎衰時(shí)安妥明易致嚴(yán)重肌無(wú)力與肌觸痛。另外，呋喃妥因易致周圍神經(jīng)炎，也與其活性代謝產(chǎn)物蓄積有關(guān)。

同時(shí)腎臟也有代謝藥物的功能，例如50%胰島素的消除是通過(guò)腎臟代謝，因此腎衰的病人，容易造成胰島素蓄積。

因?yàn)榇蟛糠炙幬镌诟闻K代謝，經(jīng)過(guò)腎臟排泄，因此，肝腎功能不良（包括老年人及嬰幼兒）患者，長(zhǎng)期或反復(fù)用藥容易在體內(nèi)蓄積。但日常用藥更應(yīng)該特別注意代謝較慢、安全范圍相對(duì)較窄、毒性較大的藥物，這類藥物在藥物到達(dá)體內(nèi)后來(lái)不及代謝、排泄，或由于病人肝、腎功能不良，對(duì)藥物的代謝、排泄功能發(fā)生障礙，從而使藥物不斷在體內(nèi)積聚。并且容易超過(guò)安全范圍濃度，使病人產(chǎn)生一系列用藥過(guò)量時(shí)才有的中毒癥狀。這些藥物在肝腎功能不良的情況下，需要按照肝腎功能的情況，適當(dāng)?shù)恼{(diào)整使用的劑量，或者適當(dāng)調(diào)整服用的時(shí)間間隔。例如，肝功能不良需要調(diào)整劑量的有利福平、氯霉素、鎮(zhèn)靜催眠藥（包括水合氯醛、氯氮卓、地西泮、格魯米特、巴比妥類）、氨苯蝶啶、普萘洛爾、甲氨蝶呤、胰島素（根據(jù)血糖調(diào)整）、氯磺丙脲等等；腎功能不良需要調(diào)整劑量的有氨基糖苷類（包括阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、鏈霉素、妥布霉素、依替米星、奈替米星等等）、多粘菌素、萬(wàn)古霉素、抗心律失常藥（包括奎尼丁、普魯卡因胺、利多卡因、地高辛、洋地黃毒苷等等）、精神活性藥物（包括水合氯醛、地西泮、氯氮卓、丙咪嗪、阿米替林、鋰劑等等）、可樂(lè)定、西咪替丁、利尿藥（氫氯噻嗪、呋塞米）、華法令等等。

還有一些疾病可影響藥物的代謝，使到藥物的半衰期延長(zhǎng)，如不調(diào)整給藥劑量或給藥的時(shí)間間隔，藥物容易在體內(nèi)蓄積，甚至產(chǎn)生毒性。例如心臟病，可影響到肝血流，對(duì)于一些（如阿普洛爾、普萘洛爾、杜冷丁、嗎啡、異煙肼等等）可以迅速被肝代謝藥物來(lái)說(shuō)，實(shí)際上影響其代謝的速率，使到半衰期延長(zhǎng)。癌癥病人中安替比林的半衰期延長(zhǎng)。甲狀腺功能低下可以影響一些藥物（如安替比林、地高辛、甲巰咪唑和普萘洛爾）和內(nèi)源性物質(zhì)的代謝，可以延長(zhǎng)其半衰期。

總之，對(duì)于該類患者，特別是肝腎功能低下的患者，因肝腎功能低下，一定程度影響藥物的代謝及排泄，延長(zhǎng)半衰期，容易造成藥物體內(nèi)蓄積，甚至產(chǎn)生毒性。這些患者，按照肝腎功能的情況，適當(dāng)?shù)恼{(diào)整使用的劑量，或者適當(dāng)調(diào)整服用的時(shí)間間隔。當(dāng)然，最好應(yīng)該按照醫(yī)生醫(yī)囑使用，切忌自己盲目用藥。

除了肝腎疾病的患者之外，一些特殊人群，因生理特點(diǎn)原因，也容易造成藥物體內(nèi)蓄積。例如，胎兒的肝臟尚未發(fā)育成熟，缺乏催化葡萄糖醛酸形成的酶類，所以胎兒肝臟葡萄糖醛化作用很弱，對(duì)藥物的解毒功能不足，而且胎兒腎小球?yàn)V過(guò)面積和腎小管容積相對(duì)不足，腎小管的排泄功能也不成熟，許多藥物在胎兒體內(nèi)排泄較慢，容易造成藥物蓄積中毒，孕婦在使用藥物時(shí)應(yīng)特別注意。嬰幼兒的臟腑功能不健全，對(duì)藥物作用的敏感性高，藥物的代謝速度慢，腎臟的排泄功能較差，容易造成蓄積。老年人存在著不同程度的臟器功能退化，藥物代謝速度慢，血中血漿蛋白含量降低，血漿蛋白的結(jié)合率降低。使游離的藥物濃度增加，不斷蓄積超過(guò)安全劑量，引發(fā)中毒。如苯妥英鈉與血漿蛋白的結(jié)合率，老年人比45歲以下的人低26％，若按正常規(guī)劑量進(jìn)行服用，容易引起藥物蓄積中毒。

有些藥物自身的特點(diǎn)，半衰期長(zhǎng)，在體內(nèi)代謝緩慢。而應(yīng)用該類治療慢性病的一些藥物一般需要長(zhǎng)期服用，由于藥物在體內(nèi)的代謝需要～定的時(shí)間，而服用量不改變，長(zhǎng)期使用后藥物在體內(nèi)的血藥濃度逐漸增加，超出安全劑量，導(dǎo)致人體中毒。如含有士的寧成分的藥物，其在體內(nèi)的消除速度較慢，在治療腰椎間盤突出癥等多種疾病時(shí)需長(zhǎng)期服用，稍有不慎，就會(huì)導(dǎo)致在體內(nèi)的蓄積而出現(xiàn)中毒癥狀。

現(xiàn)代一些控速劑型，例如緩釋片、控釋片，長(zhǎng)效注射劑等等，該類劑型利用現(xiàn)代制劑工藝，使到藥物緩慢釋放，延長(zhǎng)藥物的半衰期，減少用藥的次數(shù)，方便患者服用，但是，患者在服用這些劑型時(shí)，沒(méi)要按照說(shuō)明書用法用量服用，自行增加用量或增加用藥次數(shù)，這樣長(zhǎng)期使用，造成藥物蓄積，容易引起藥物蓄積中毒。

有些藥物間的相互作用，也可影響藥物的吸收、分布、代謝、排泄、清除速率等等，不合理的聯(lián)合用藥，也可使藥物蓄積，甚至產(chǎn)生中毒癥狀。例如，有些藥物聯(lián)用時(shí)可競(jìng)爭(zhēng)與血漿蛋白的結(jié)合，不同的藥物血漿蛋白結(jié)合率不同，因此當(dāng)2種或2種以上的藥物聯(lián)合使用時(shí)，結(jié)合率較強(qiáng)的藥物就會(huì)將另外的藥物置換出來(lái)，使其在血中游離的濃度增加，可導(dǎo)致藥物的濃度在血液中蓄積而出現(xiàn)意外。如水合氯醛、依他尼酸、吲哚美辛、阿司匹林、保泰松、氯貝丁酯等均為較強(qiáng)血漿蛋白結(jié)合能力，當(dāng)與這些藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，特別是口服降糖藥、口服抗凝藥、抗腫瘤藥（如甲氨蝶呤），就應(yīng)謹(jǐn)慎小心，如不注意，可致意外。有些藥物具有較強(qiáng)的抑制肝藥酶活性的作用，可使其他藥物的代謝受阻，消除減慢，血藥濃度蓄積而高于正常，藥效增強(qiáng)，同時(shí)也有引起中毒的危險(xiǎn)。如氯霉素與雙香豆素合用時(shí)，由于氯霉素是較強(qiáng)的抑制肝藥酶的活性，導(dǎo)致雙香豆素的代謝受阻，從而引起出血的不良反應(yīng)。還有如氯丙嗪、西咪替丁、環(huán)丙沙星、普萘洛爾、維拉帕米、保泰松等藥物，均具有較強(qiáng)的藥酶抑制作用。

預(yù)防藥物蓄積中毒，應(yīng)該在應(yīng)用代謝較慢的藥物時(shí)，當(dāng)應(yīng)用到一定量后即應(yīng)停止給藥或給以較小的維持量。這類藥物，由于容易引起蓄積中毒，故盡量避免用于肝、腎功能不全的患者，應(yīng)用時(shí)做好血藥濃度檢測(cè)，并規(guī)定一定的連續(xù)給藥次數(shù)或一定時(shí)間作為1個(gè)療程。1個(gè)療程后，如需重復(fù)給藥，則應(yīng)充分考慮是否需要停藥一定時(shí)期以后再開始下一個(gè)療程。針對(duì)嬰幼兒和老年人，從小劑量開始，盡量減短用藥療程，減少用藥的品種。

若發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并針對(duì)不同的癥狀和中毒藥物的特性，迅速采取對(duì)癥治療，或加速藥物排出等急救措施，條件允許或必要時(shí)可進(jìn)行血液透析，將不良反應(yīng)造成的后果降到最低。