1. 從宏觀研究到微觀研究（從整體水平到分子水平研究）

　　毒理學(xué)早期階段主要是用整體動(dòng)物試驗(yàn)進(jìn)行毒性評(píng)價(jià)，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，發(fā)展到器官毒理學(xué)，細(xì)胞毒理學(xué)，亞細(xì)胞毒理學(xué)，現(xiàn)在的熱點(diǎn)是開展分子毒理學(xué)研究，包括受體、生物膜、RNA、DNA、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、信號(hào)調(diào)節(jié)、細(xì)胞因子等一系列分子水平的研究。特別是人類基因組計(jì)劃實(shí)施后，對(duì)探索人類的基因結(jié)構(gòu)、基因與疾病的關(guān)系、基因與環(huán)境的關(guān)系產(chǎn)生十分巨大的影響，毒理學(xué)應(yīng)充分利用這樣的發(fā)展機(jī)遇，積極深入地開展有毒有害因素對(duì)人體健康危害的分子生物學(xué)機(jī)理研究，為預(yù)防和控制疾病提供科學(xué)依據(jù)。

　　2. 3R原則是毒理學(xué)發(fā)展的時(shí)代要求

　　3R是Reduction(減少)、Replacement(替代)和Refinement(優(yōu)化)的簡(jiǎn)稱。Reduction(減少)是指在科學(xué)實(shí)驗(yàn)中，使用比較少量的動(dòng)物獲得同樣多的試驗(yàn)數(shù)據(jù)或使用一定數(shù)量的動(dòng)物能夠獲得更多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的科學(xué)方法。Replacement(替代)是指使用其他方法而不用動(dòng)物使進(jìn)行的試驗(yàn)，以達(dá)到某一試驗(yàn)?zāi)康?，或是使用沒有知覺的試驗(yàn)材料代替以往使用神志清醒的動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)的一種科學(xué)方法。替代有不同的分類方法，根據(jù)是否使用動(dòng)物或動(dòng)物組織，其替代方法可分為相對(duì)替代和絕對(duì)替代兩個(gè)方面；按照替代物的不同，可分為直接替代和間接替代；根據(jù)替代程度不同，可分為部分替代和全部替代。2000年歐共體曾經(jīng)宣布，禁止成員國(guó)使用動(dòng)物進(jìn)行化妝品原料和化妝品的安全性試驗(yàn)，后因技術(shù)方面原因和許多國(guó)家反對(duì)，決定推遲到2009年實(shí)行，因此減少動(dòng)物使用量，尋找替代是今后的必然之路。

　　Refinement(優(yōu)化)是指在符合科學(xué)原則的基礎(chǔ)上，通過改進(jìn)條件，善待動(dòng)物，提高動(dòng)物福利，或完善實(shí)驗(yàn)程序和改進(jìn)實(shí)驗(yàn)技術(shù)，避免或減輕給試驗(yàn)動(dòng)物造成痛苦的科學(xué)方法。

　　目前發(fā)達(dá)國(guó)家高度重視3R原則，我國(guó)也正在制定有關(guān)規(guī)范，因此今后在毒理學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中必須高度關(guān)注3R原則，是毒理學(xué)未來發(fā)展的必然要求。

　　3. 由被動(dòng)毒理學(xué)向主動(dòng)毒理學(xué)發(fā)展

　　在毒理學(xué)的發(fā)展過程中，相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間毒理學(xué)是屬于被動(dòng)的，即研究開發(fā)新產(chǎn)品后需要投放市場(chǎng)時(shí)才進(jìn)行毒性評(píng)價(jià)。主動(dòng)毒理學(xué)是毒理學(xué)家在新產(chǎn)品開發(fā)的全部進(jìn)程中,均應(yīng)發(fā)揮積極主動(dòng)的指導(dǎo)和決策作用,而不僅僅是在產(chǎn)品開發(fā)的中后期參與毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)。目的是在新化學(xué)物的創(chuàng)新早期對(duì)新化學(xué)物進(jìn)行毒性篩選,及時(shí)發(fā)現(xiàn)和淘汰因毒性問題不適用于進(jìn)一步研究開發(fā)的化學(xué)物或化學(xué)結(jié)構(gòu),或者有針對(duì)性地設(shè)計(jì)一些試驗(yàn),解決某些重要化學(xué)物的特異性毒性問題。

　　4. 由高劑量測(cè)試向低劑量測(cè)試發(fā)展

　　以基因表達(dá)、生物標(biāo)志物等敏感、特異的毒性指標(biāo)體系將替代或部分替代以傳統(tǒng)的動(dòng)物死亡、組織病理學(xué)改變等毒性指標(biāo)體系，從而闡明和評(píng)價(jià)更接近實(shí)際條件下暴露劑量對(duì)人體和其他生物的毒性效應(yīng),解決從高劑量向低劑量外推時(shí)不肯定性帶來的誤差。 醫(yī)學(xué)教.育網(wǎng)搜集整理

　　5. 毒理動(dòng)物實(shí)驗(yàn)由單一模型向特征性模型發(fā)展

　　利用體內(nèi)和體外技術(shù),在整體水平、器官水平、細(xì)胞水平、亞細(xì)胞水平和分子水平層次分明地進(jìn)行毒理研究；或是利用轉(zhuǎn)基因和基因敲除等技術(shù)制備的動(dòng)物、細(xì)胞模型,替代或部分替代現(xiàn)行采用的健康動(dòng)物,特別是藥物毒性的評(píng)價(jià)將采用某一功能缺陷或不同程度的疾病模型。如美國(guó)科學(xué)院已啟動(dòng)供包括毒理等學(xué)科使用的生物醫(yī)學(xué)模型計(jì)劃。

　　6. 由低通量測(cè)試向高通量測(cè)試發(fā)展

　　現(xiàn)行毒性試驗(yàn)屬于低通量方法,今后將建立高通量的毒性試驗(yàn)方法,以滿足快速、早期測(cè)試新產(chǎn)品的需求,目前已建立了某些細(xì)胞毒性、遺傳毒性、胚胎毒性和致畸性的高通量方法。 醫(yī).學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　7. 由單一用途向多用途多領(lǐng)域發(fā)展

　　目前毒理學(xué)存在的一個(gè)重要問題是功能單一,今后將進(jìn)一步拓展研究領(lǐng)域,特別是功能基因組學(xué)、疾病基因組學(xué)等領(lǐng)域?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，人類疾病都直接或間接地與基因有關(guān)。要了解基因型和表型的細(xì)胞和分子過程需要徹底了解相關(guān)的基因及其功能,這也是功能基因組學(xué)的研究目標(biāo)。這一點(diǎn)將突變研究和基因組研究二者聯(lián)系在一起?；蚪M工作能為突變研究提供信息資源、基因組序列和相關(guān)的技術(shù)方法,而突變則能利用這些資源來了解基因及其功能、以及核酸水平的突變?nèi)绾窝葑兂杉膊?。通過這些研究將毒理學(xué)與功能基因組學(xué)和疾病基因組學(xué)聯(lián)系起來,從而為疾病的診斷預(yù)防提供依據(jù)。

　　8. 建立和引進(jìn)新技術(shù)新方法為毒理學(xué)發(fā)展提供技術(shù)支持

　　近幾年新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn)，如基因芯片、蛋白芯片、組織芯片、細(xì)胞芯片等生物芯片技術(shù)，轉(zhuǎn)基因和基因敲除技術(shù)、基因或蛋白質(zhì)差異表達(dá)檢測(cè)技術(shù)、代謝組技術(shù)平臺(tái)、干細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)等。這些新技術(shù)部分已經(jīng)在毒理學(xué)研究中得到成功應(yīng)用,成為毒理學(xué)研究的重要手段,并根據(jù)這些方法或技術(shù)建立了一些新的毒性測(cè)試方法、評(píng)價(jià)模型。如毒理芯片、轉(zhuǎn)基因突變檢測(cè)模型動(dòng)物(LacZ MutMouse 和LacI BigBlue 小鼠等) 和致癌檢測(cè)模型動(dòng)物(如rasH2 transgenic mouse model, p53 +P- knockout mouse model 等) 、轉(zhuǎn)基因細(xì)胞試驗(yàn)系統(tǒng)，將代謝酶基因轉(zhuǎn)入哺乳動(dòng)物細(xì)胞和細(xì)菌,如MCL 細(xì)胞系表達(dá)5 種主要類型的CYP450 酶,可用于測(cè)試遺傳毒性終點(diǎn)等。

　　9. 密切關(guān)注毒理學(xué)研究中的熱點(diǎn)問題

　　進(jìn)入21世紀(jì)，科學(xué)發(fā)展日新月異，以下幾方面成為毒理學(xué)研究的熱點(diǎn)。如細(xì)胞凋亡、癌基因/抑癌基因、基因表達(dá)與調(diào)節(jié)、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、熱應(yīng)激蛋白、細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物、基因敲除、環(huán)境內(nèi)分泌干擾物對(duì)人類生殖發(fā)育的影響、免疫毒理學(xué)與行為毒理學(xué)等。這些熱點(diǎn)問題正受到世界各國(guó)的高度關(guān)注。