x動脈粥樣硬化（AS）血栓形成是多種危險因素相關(guān)性疾病。百余年的探索，充分揭示了膽固醇升高是AS的致病性危險因素，沒有膽固醇的升高就沒有AS.半個多世紀(jì)以來，圍繞膽固醇的吸收與合成這兩大靶標(biāo)，人們探究了一系列干預(yù)措施，直到最近二十余年來，以他汀為代表的抑制膽固醇合成的藥物取得了世人矚目的成效，在控制膽固醇吸收方面也獲得了新的進(jìn)展，同時也面臨不小的挑戰(zhàn)。

　　動脈粥樣硬化的發(fā)生

　　動脈粥樣硬化（AS）的形成不是單一因素所致，而是多種因素聯(lián)合作用的結(jié)果。高膽固醇血癥、高血壓、吸煙、糖尿病、性別、肥胖、低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等是AS的危險因素，其中膽固醇升高、高血壓、吸煙是三大主要危險因素。

　　一百多年來，圍繞AS的發(fā)生先后提出了多種學(xué)說，如脂質(zhì)學(xué)說、損傷反應(yīng)學(xué)說、血栓形成學(xué)說等。這足以說明AS的發(fā)生是多種因素和細(xì)胞成分之間相互作用的瀑布式發(fā)展過程，而脂質(zhì)[低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）]侵入并沉積于血管內(nèi)膜下，是AS發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)。沒有膽固醇的升高就沒有AS.

　　近年來，采用動脈超聲、血管內(nèi)超聲和冠脈造影等影像學(xué)手段，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物強(qiáng)效降低膽固醇不僅能夠穩(wěn)定AS斑塊，而且還能延緩、阻止AS的進(jìn)展，甚至可以使AS病變產(chǎn)生不同程度的消退。這有力證實了AS的膽固醇學(xué)說，也點燃了人們征服AS的希望。

　　血脂干預(yù)：降低膽固醇才是硬道理

　　膽固醇升高是冠心病的主要危險因素，大規(guī)模臨床試驗以及人群膽固醇控制策略都提示，隨著群體膽固醇水平的降低，冠心病發(fā)病率和死亡率顯著降低。

　　上個世紀(jì)60年代已開始進(jìn)行以AS為基礎(chǔ)的冠心病一級和二級預(yù)防試驗。依據(jù)這些試驗結(jié)果，學(xué)者們提出了降低膽固醇與冠心病預(yù)防效果的“1：2規(guī)律”，即血漿總膽固醇水平每降低10%，冠心病事件發(fā)生危險可降低20%.二十世紀(jì)80年代后期，強(qiáng)效降低膽固醇藥物他汀的出現(xiàn)是心血管領(lǐng)域的重大進(jìn)展。隨之，90年代完成的具有里程碑意義的5項大規(guī)模冠心病防治臨床研究掀起了他汀降脂治療的革命，降脂治療走進(jìn)他汀時代。

　　新世紀(jì)伊始，新的大規(guī)模臨床試驗結(jié)果陸續(xù)發(fā)表，他汀降脂繼續(xù)向廣度和深入推進(jìn)，并奠定了ATPⅢ補(bǔ)充報告的基礎(chǔ)。

　　不管采取何種方式，如生活方式干預(yù)、藥物治療或外科手術(shù)，只要使膽固醇降低，就能夠明確看到心血管事件的顯著減少和患者的巨大獲益。而其他血脂干預(yù)方法，如降低甘油三酯、升高高密度脂蛋白，還沒有獲得減少冠心病事件的充分證據(jù)，降低膽固醇是減少人群心血管病發(fā)病和死亡的硬道理。

　　降低膽固醇的策略

　　一、抑制膽固醇合成

　　體內(nèi)大部分膽固醇由機(jī)體自行合成，稱為內(nèi)源性膽固醇，3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A （HMG-CoA）還原酶是體內(nèi)膽固醇合成的關(guān)鍵酶。他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇減少，反饋性上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體表達(dá)，加速循環(huán)血液中LDL和極低密度脂蛋白（VLDL）殘粒的清除。標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀可以降低膽固醇30%～40%，最強(qiáng)效他汀和大劑量他汀可以降低膽固醇達(dá)50%～60%.

　　他汀類藥物是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類降脂藥。已經(jīng)從單純的降低膽固醇藥物擴(kuò)展為抗AS藥物，他汀抗心腦血管疾病作用的薈萃分析顯示，他汀可使LDL-C平均降低 1.8 mmol/L，缺血性心臟病事件危險降低約60%，卒中危險降低17% .

　　二、減少膽固醇吸收

　　控制膽固醇從腸道吸收是另一條降低血清膽固醇水平的有效途徑。

　　1.控制飲食攝入

　　人體膽固醇源自體內(nèi)合成及從食物攝取。飲食中的膽固醇約2/3在腸黏膜細(xì)胞內(nèi)經(jīng)酶的催化重新酯化成膽固醇酯，進(jìn)一步形成乳糜微粒，經(jīng)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)。控制飲食中膽固醇的吸收或減少飽和脂肪酸的攝入，可以達(dá)到降低血清膽固醇的目的。非藥物的生活方式干預(yù)簡單易行、安全有效，是降脂治療的基礎(chǔ)。

　　2.阻斷腸肝循環(huán)

　　膽固醇在肝臟氧化生成膽酸，隨膽汁排入腸道。腸內(nèi)膽酸約95%被腸壁重吸收，經(jīng)門靜脈重回肝臟，經(jīng)肝細(xì)胞處理后，與新合成的膽酸一起再排入腸道，這個過程被稱為膽汁酸的腸肝循環(huán)。

　　樹脂類藥物在胃腸道不被吸收，與腸道內(nèi)膽酸可形成多價復(fù)合物排出體外，從而干擾膽汁酸的腸肝循環(huán)，加速LDL-C代謝而降低血中膽固醇濃度。早期的樹脂類藥物因療效有限、副作用大等問題應(yīng)用受限。

　　外科手術(shù)即部分回腸旁路術(shù)，通過減少腸道的吸收面積，阻斷膽酸腸肝循環(huán)，增加其排泄，間接促進(jìn)肝內(nèi)膽固醇向膽酸的轉(zhuǎn)變，繼而加速膽固醇清除，降低血漿膽固醇水平。外科手術(shù)是不得已的姑息治療辦法，隨著更有效藥物的問世，逐漸被取代。

　　3. 腸道膽固醇吸收抑制劑

　　依折麥布是新型腸道膽固醇吸收抑制劑，作用于小腸壁刷狀緣特殊轉(zhuǎn)運蛋白，抑制飲食和膽道來源的膽固醇吸收，阻止膽固醇進(jìn)入肝臟。這種作用將引起肝臟膽固醇儲存減少，促進(jìn)膽固醇受體合成，增加膽固醇從血液中清除。依折麥布不會影響脂溶性維生素的吸收。研究表明，依折麥布10 mg/d單藥治療可使LDL-C降低約18%～25%.依折麥布10 mg/d聯(lián)合他汀10 mg/d治療即可達(dá)到該他汀80 mg/d的療效，而安全性與他汀10 mg/d相當(dāng)。

　　植物固醇是天然的膽固醇吸收抑制劑，也可用于降膽固醇的輔助治療。

　　三、強(qiáng)化降脂

　　基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，降脂目標(biāo)不斷下調(diào)，美國國家膽固醇教育計劃成人治療組（NCEP ATP）Ⅲ補(bǔ)充報告指出，極高?；颊呖蛇x擇的LDL-C目標(biāo)值由<100 mg/dl調(diào)整為70 mg/dl以下。2007年我國《成人血脂異常防治指南》也提出，極高?；颊叩腖DL-C靶標(biāo)是＜80 mg/dl.這就意味著需要強(qiáng)化降脂才有可能達(dá)標(biāo)。

　　我國研究數(shù)據(jù)顯示，越是高危和極高危人群，達(dá)標(biāo)率越低。提高高危人群的達(dá)標(biāo)率，需要通過強(qiáng)化生活方式干預(yù)，增加他汀劑量，研發(fā)新一代藥物以及聯(lián)合應(yīng)用降脂藥物等途徑來實現(xiàn)。

　　四、雙重抑制、聯(lián)合降脂走向何方？

　　降脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用是調(diào)脂治療的發(fā)展方向之一，在目前的幾種聯(lián)合方案中，理論上他汀+依折麥布是聯(lián)合降脂的較好組合，二者能雙重抑制膽固醇的合成和吸收，降低LDL-C的效果相當(dāng)于他汀單藥劑量3次翻倍的療效。而且依折麥布不通過肝臟細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系代謝，與他汀合用不會增加不良反應(yīng)風(fēng)險。

　　然而，ENHANCE研究（依折麥布聯(lián)合辛伐他汀促進(jìn)高膽固醇血癥患者動脈粥樣硬化消退研究）和SEAS研究（辛伐他汀與依折麥布治療主動脈狹窄研究）均為陰性結(jié)果。人們從多個角度對其進(jìn)行了分析、探討和思索。ENHANCE研究入選人群屬于心血管病低危人群，試驗組替代終點頸動脈內(nèi)膜中層厚度（cIMT）處于正常范圍，因此難以觀察出結(jié)果。并且cIMT反映的是動脈硬化，不是AS.cIMT不是臨床終點，其結(jié)論不能直接外推或等同于臨床終點。正如趙水平教授指出的，ENHANCE研究選擇的是失敗的指標(biāo)、失敗的人群和失敗的設(shè)計，因此得出了“失敗”的結(jié)果。

　　在SEAS研究中，聯(lián)合治療組癌癥發(fā)生率增加，這也引起了人們的關(guān)注。但目前并沒有依折麥布單藥治療引起癌癥的證據(jù)。綜合分析其他兩項正在進(jìn)行的他汀聯(lián)合依折麥布的研究——心腎功能保護(hù)（SHARP）和急性冠脈綜合征（IMPROVE-IT）研究的資料，尚不足以提供依折麥布引起癌癥的可信證據(jù)。

　　上述研究結(jié)果并不能否定降低LDL-C的理論、膽固醇吸收抑制劑的價值以及聯(lián)合用藥的方案，其結(jié)果尚有待于以臨床轉(zhuǎn)歸為終點的大型研究（IMPROVE-IT和SHARP研究）來解答。正如近年來應(yīng)用膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑升高HDL-C的研究一樣，盡管CETP抑制劑（torcetrapib）升高HDL-C失敗，但是，HDL仍然是AS的保護(hù)性因素這一理念沒有動搖，ENHANCE研究和SEAS研究的陰性結(jié)果也不可能動搖控制膽固醇吸收和降低LDL-C的堅實理論。

　　總之，通過控制膽固醇水平，防治AS，早期降脂、早期獲益，積極降脂、更多獲益，長期治療、長期獲益，達(dá)標(biāo)率低的高危和極高危人群需要進(jìn)行強(qiáng)化降脂。不斷研發(fā)的新降脂藥物給我們提供了更多的選擇。無論群體干預(yù)還是個體治療，簡單、易行和有效的生活方式調(diào)整仍然是控制膽固醇吸收與合成的第一源頭，也是血脂干預(yù)和AS防治的最基礎(chǔ)和根本措施。AS的研究歷程和膽固醇認(rèn)識的百年歷史不是一帆風(fēng)順的，有曲折和反復(fù)，正因如此，人類的認(rèn)識才會更加全面和深刻。h