肺癌的基因治療是指經(jīng)某種途徑引入外源基因到肺癌細胞以糾正或補償基因的缺陷，從而達到治療目的。肺癌的基因治療包括抑癌基因治療、反義基因治療、藥物敏感基因治療、耐藥基因治療、免疫基因治療等。

　　肺癌的發(fā)生源于多基因損傷，抑癌基因的缺失或突變是導(dǎo)致肺癌發(fā)生的原因之一。醫(yī)學(xué)教|育網(wǎng)|收集整理許多研究者都在探索肺癌的抑癌基因治療，即將外源正常的抑癌基因如Rb基因、p53基因、p16基因等導(dǎo)入肺癌細胞，以恢復(fù)抑癌基因抑制細胞增殖的功能，從而抑制肺癌細胞的惡性增長，達到肺癌的治療作用。目前研究最多的是抑癌基因p53。Takahashi等發(fā)現(xiàn)，恢復(fù)單個抑癌基因的功能，可明顯有效抑制多基因改變引起的肺癌的發(fā)生和生長，該研究中利用野生型p53基因轉(zhuǎn)染同時有p53突變或純合子缺失、癌基因 ras 突變、c-myc 過度表達的不同肺癌細胞系，結(jié)果均有生長抑制作用，而對于本身具有野生型p53基因的肺癌細胞，導(dǎo)入外源野生型p53基因后，產(chǎn)生的生長抑制作用則不明顯。Fujiwara等以逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體將野生型p53基因轉(zhuǎn)染人NSCLC細胞H226Br，轉(zhuǎn)染后的細胞在體外生長明顯受到抑制。在裸鼠體內(nèi)移植人肺癌細胞也發(fā)現(xiàn)p53基因?qū)?a href="http://thedailypurge.net/jibing/feiai/" target="_blank" title="肺癌" class="hotLink">肺癌有明顯抑制作用。Fujiwara等在裸鼠氣管內(nèi)接種p53突變的人肺癌細胞系H226Br的細胞懸液，3天后用攜帶野生型p53基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒進行治療，采用氣管滴入法，每日1次，連續(xù)3天，30天后觀察到治療組只有0%～38%的裸鼠肺內(nèi)形成了腫瘤，而對照組中62%～82% 的裸鼠發(fā)生了腫瘤，且治療組中裸鼠發(fā)生的腫瘤的體積亦明顯小于對照組。高振強等在裸鼠成瘤試驗中發(fā)現(xiàn)導(dǎo)入野生型p53基因的人肺腺癌細胞系，成瘤晚，生長速度明顯減慢，其速度明顯低于對照細胞系和導(dǎo)入突變型p53基因的細胞系，結(jié)果證明p53基因有抑癌功能。Zou等在動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，氣管內(nèi)腫塊局部注入脂質(zhì)體和野生型p53基因復(fù)合物，可顯著抑制早期癌腫生長。在外源性野生型p53基因?qū)θ?a href="http://thedailypurge.net/jibing/feiai/" target="_blank" title="肺癌" class="hotLink">肺癌細胞生長的抑制作用的進一步研究中，汪蕙等采用基因槍介導(dǎo)外源野生型p53基因，建立人肺巨細胞癌系801-D的轉(zhuǎn)染細胞系801-D- p53，結(jié)果表明，轉(zhuǎn)染細胞系801-D-p53體外長期傳代有外源p53基因存在，轉(zhuǎn)染細胞生長明顯受到抑制，裸鼠異種移植致瘤性降低，腫瘤生長明顯緩慢。這是國內(nèi)首次成功地運用基因槍轉(zhuǎn)移外源p53基因到人肺癌細胞。

　　大量的細胞、動物體內(nèi)的研究表明，單獨運用病毒或非病毒為載體的野生型p53基因已經(jīng)具有明顯的抑制肺癌的效果。

　　盡管p16基因研究起步比p53基因晚，還有許多問題待解決，但由于p16基因的純合性缺失在許多惡性腫瘤中存在，且p16基因小，蛋白質(zhì)相對分子質(zhì)量僅為p53的1/4，便于重組和導(dǎo)入，因此理論上認(rèn)為p16基因用于腫瘤的基因治療更為可行。Jin 等將野生型p16基因通過腺病毒載體導(dǎo)入p16基因缺失的肺癌細胞中，發(fā)現(xiàn)肺癌細胞被阻滯在G1期，無法進入S期，導(dǎo)致肺癌細胞體內(nèi)、體外生長受到抑制。研究結(jié)果為p16抑癌基因為肺癌基因治療提供了有力依據(jù)。

　　由于野生型p53基因在化療或放療引起的DNA損傷而導(dǎo)致的細胞凋亡中是必需成分，因此化療或放療與p53基因聯(lián)合可具有更強的抗腫瘤性。Fujiwara等研究發(fā)現(xiàn)腺病毒為載體的野生型p53基因可使人類NSCLC細胞系H358對化療藥物順鉑（CDDP）的敏感性在體外、裸鼠體內(nèi)有所增強，而且p53基因與化療藥物順鉑聯(lián)合應(yīng)用，可出現(xiàn)肺癌腫塊局部大片凋亡。Roth等1996年提出利用腺病毒載體構(gòu)建野生型p53表達質(zhì)粒，聯(lián)合化療藥物順鉑治療NSCLC的臨床方案，在臨床前的細胞及動物研究中發(fā)現(xiàn)p53基因可增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，并引起腫塊局部的大片凋亡，單獨使用p53基因或順鉑治療NSCLC，未觀察到明顯的凋亡發(fā)生。聯(lián)合p53基因及順鉑治療NSCLC比單用其中之一，具有更顯著的腫瘤抑制作用。作者所在的研究中心開展了抑癌基因多方面的研究，采用陽離子脂質(zhì)體介導(dǎo)p16、p53和p21基因單獨或共轉(zhuǎn)染到NSCLC和SCLC細胞系，結(jié)果表明p16、p53、p21可抑制NSCLC細胞增殖，p16與p21基因或p16和p53基因聯(lián)合應(yīng)用能顯著增強對NSCLC及SCLC細胞增殖的抑制，以p16與p53作用更明顯。而且研究也證實p53基因可增強NSCLC細胞化療敏感性。研究成果表明p53與p16基因聯(lián)合轉(zhuǎn)染或p53基因聯(lián)合化療，可能成為肺癌基因替代治療的更佳選擇。

　　目前肺癌的抑癌基因治療的臨床試驗已取得初步進展。最近Roth等報道用p53基因聯(lián)合反義K-ras治療1例肺癌患者取得顯著療效。此臨床試驗源于1993年Anderson癌癥研究中心的Roth向美國重組DNA委員會( RAC)和美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）提出的利用抑癌基因p53和反義K-ras對NSCLC進行腫瘤治療的臨床方案，此方案為利用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體LNSX構(gòu)建重組表達質(zhì)粒，導(dǎo)入p53基因突變的NSCLC細胞，臨床上選用內(nèi)窺鏡或激光將大塊肺癌腫塊切除，在剩余微小腫瘤灶內(nèi)注入逆轉(zhuǎn)錄病毒上清液。臨床前的動物實驗結(jié)果表明，將野生型p53基因?qū)雙53基因突變的肺癌細胞可以逆轉(zhuǎn)腫瘤的表型，可觀察到裸鼠體內(nèi)的肺癌腫塊的范圍明顯縮小，同時通過動物實驗也證實了該方案的安全性，Roth 等給小鼠注射350倍于擬用于人體的逆轉(zhuǎn)錄病毒上清液，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)毒性。Roth等最近對21例晚期NSCLC患者進行了p53基因替代療法的臨床試驗，利用腺病毒載體構(gòu)建p53表達質(zhì)粒，采用腫塊內(nèi)直接注入方法，每月為病人進行1次p53基因替代療法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)6名患者臨床表現(xiàn)有效，且腫瘤活檢有p53基因的明顯表達，并觀察到凋亡。Martin等對15例晚期NSCLC患者進行野生型p53基因治療的臨床試驗，結(jié)果提示野生型p53基因?qū)τ谕砥贜SCLC患者是安全，易行，有效的。