肝臟貯脂細(xì)胞是產(chǎn)生各種細(xì)胞外基質(zhì)的主要來(lái)源。在肝臟纖維化的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中貯脂細(xì)胞激活轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，因而貯脂細(xì)胞的激活過(guò)程已成為肝纖維化發(fā)生機(jī)制研究的焦點(diǎn)之一。調(diào)節(jié)貯脂細(xì)胞的因子可分為不溶性和可溶性兩類，前者為各種細(xì)胞外基質(zhì)，后者包括各種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子。

　　正常肝臟血竇內(nèi)皮下的功能性基底膜（Ⅳ型膠原和層連蛋白）對(duì)于維持貯脂細(xì)胞的靜止?fàn)顟B(tài)（貯存Vit.A，分泌Ⅳ型膠原）起重要作用，一旦基底膜遭到破壞，貯脂細(xì)胞的表型即可發(fā)生改變。

　　調(diào)節(jié)貯脂細(xì)胞的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子很多。能夠促進(jìn)其增殖的有PDGF，EGF，IGF-1，F(xiàn)GF-2，TGF-α；能抑制其增殖的有視黃醇和維甲酸及內(nèi)皮素；TGF-β本身對(duì)貯脂細(xì)胞的生長(zhǎng)有抑制作用，但通過(guò)刺激PDGF和FGF-2的表達(dá)又可促進(jìn)其生長(zhǎng)。醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理在這些細(xì)胞因子中以TGF-β₁和PDGF研究得較為深入。在肝臟中TGF-β₁主要由貯脂細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板及肝細(xì)胞產(chǎn)生，通過(guò)旁分泌對(duì)其他細(xì)胞發(fā)生調(diào)節(jié)作用。TGF-β₁可促進(jìn)貯脂細(xì)胞表達(dá)和分泌Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白、細(xì)胞粘合素、軟骨連接蛋白、血栓粘合素、Biglycan及Decrin.而且還可通過(guò)自分泌作用促進(jìn)TGF-β₁自身的表達(dá)，它對(duì)金屬基質(zhì)蛋白酶（膠原酶、基質(zhì)分解素）和纖溶酶原激活物的表達(dá)有抑制作用，而且可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和貯脂細(xì)胞表達(dá)纖溶酶原激活物抑制因子（PAI-1）和金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP）。因此，TGF-β₁是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的致纖維化細(xì)胞因子。PDGF可由多種細(xì)胞產(chǎn)生。是一種很強(qiáng)的致有絲分裂原，通過(guò)α和β型受體對(duì)貯脂細(xì)胞的增殖有促進(jìn)作用，而且TGF-β₁可加強(qiáng)這一作用；它本身對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)無(wú)明顯影響。TNF-γ是由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的，它對(duì)貯脂細(xì)胞的激活、生長(zhǎng)和膠原分泌有抑制作用。在肝臟ET-1主要由血竇內(nèi)皮細(xì)胞和激活的貯脂細(xì)胞產(chǎn)生。貯脂細(xì)胞表達(dá)高水平的ET-1受體，通過(guò)旁分泌和自分泌作用引起激活的貯脂細(xì)胞和膠原纖維束的收縮，從而導(dǎo)致血竇的血流改變和肝小葉結(jié)構(gòu)扭曲。貯脂細(xì)胞激活的三階段假學(xué)。

　　一、炎癥前階段

　　當(dāng)肝實(shí)質(zhì)受損傷時(shí)，細(xì)胞膜通透性增加，釋放出“損傷激素”，通過(guò)旁分泌作用激活貯脂細(xì)胞。體外實(shí)驗(yàn)表明，大鼠肝細(xì)胞可釋放促進(jìn)貯脂細(xì)胞增殖的細(xì)胞因子-肝細(xì)胞性Ito細(xì)胞啟動(dòng)因子。同時(shí)肝臟間質(zhì)的損傷如果破壞了血竇內(nèi)皮下的功能基底膜，亦可促進(jìn)貯脂細(xì)胞的表型改變而使其激活。

　　二、炎癥階段

　　由于肝實(shí)質(zhì)損傷，Kupffer細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板被激活而釋放出各種的炎癥性介質(zhì)和細(xì)胞因子，如急性期蛋白（IL-1，IL-6，TNF-α）和TGF-1，EGF，PDGF，TGF-α，TGF-β等。這些因子也是通過(guò)旁分泌途徑促進(jìn)貯脂細(xì)胞的增殖及纖維增生。此階段貯脂細(xì)胞受Kupffer細(xì)胞分泌的某種細(xì)胞因子誘導(dǎo)而表達(dá)出PDGF受體，對(duì)PDGF發(fā)生反應(yīng)而增殖活化為肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞。TGF-β不僅能增加PDGF對(duì)貯脂細(xì)胞的增殖作用，而且能促進(jìn)其表達(dá)和分泌各種細(xì)胞外基質(zhì)并抑制其降解。

　　三、炎癥后階段

　　在上述兩個(gè)階段經(jīng)旁分泌途徑激活的貯脂細(xì)胞表達(dá)大量的TGF-α，TGF-β，F(xiàn)GF及其受體，通過(guò)自分泌作用不斷刺激自身的分裂增殖并大量合成和分泌膠原等各種細(xì)胞外基質(zhì)。醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理同時(shí)還可通過(guò)旁分泌作用激活其他尚處于“靜止”狀態(tài)的貯脂細(xì)胞。這一機(jī)制可解釋即使原發(fā)的刺激因素解除，肝纖維化過(guò)程仍能繼續(xù)發(fā)展的現(xiàn)象。

　　在上述各個(gè)階段中基質(zhì)降解酶的作用可歸納為：貯脂細(xì)胞分泌的Ⅳ型膠原酶破壞正常的血竇內(nèi)皮下功能性基底膜，促進(jìn)其增殖和活化；TGF-β抑制間質(zhì)性膠原酶的活性，刺激TIMP的活性，因而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。