（一）防腐的重要性

液體制劑特別是以水為溶劑的液體制劑，易被微生物污染而發(fā)霉變質(zhì)，尤其是含有糖類、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)的液體制劑，更容易引起微生物的滋長和繁殖?？咕幍囊后w制劑也能生長微生物，因這些藥物對它們的抗菌譜以外的微生物不起抑菌作用。污染微生物的液體制劑會引起理化性質(zhì)的變化，嚴重影響制劑質(zhì)量，有時會產(chǎn)生細菌毒素有害于人體。

《中國藥典》2010年版附錄ⅪJ中關于藥品衛(wèi)生標準中對液體制劑規(guī)定了染菌數(shù)的限量要求。

口服給藥制劑：細菌數(shù)，每lg不得過1000個，液體制劑每lml不得過100個；霉菌數(shù)和酵母菌數(shù)，每1g或lml不得過100個；不得檢出大腸埃希菌。

局部給藥制劑：用于手術(shù)、燒傷及嚴重創(chuàng)傷的局部給藥制劑應符合無菌。其他如下：眼部給藥制劑：細菌數(shù)，每lg或1ml不得過10個；霉菌數(shù)和酵母菌數(shù)，每lg或1ml不得檢出；金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌等致病菌每1g或lml不得檢出。

耳、鼻及呼吸道吸入給藥制劑：細菌數(shù)，每lg、lml或lO cm2不得過100個；霉菌數(shù)和酵母菌數(shù)，每lg、lml或lOcm2不得過10個；金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌每1g、lml或lOcm2不得檢出；鼻及呼吸道給藥制劑每1g、1ml或lO cm2不得檢出大腸埃希菌。

陰道、尿道給藥制劑：醫(yī)學|教育網(wǎng)搜集整理細菌數(shù)，每1g或1ml不得過100個；霉菌數(shù)和酵母菌數(shù)，每lg或。lml不得過10個；金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌每1g或lml不得檢出。

直腸給藥制劑：細菌數(shù)每lg含不得過l000個，每lml不得過100個，霉菌數(shù)和酵母菌數(shù)，每lg或lml不得過100個；金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌等致病菌每1g或lml不得檢出。

其他局部給藥制劑：細菌數(shù)，每lg、lml或lO cm2不得過100個；霉菌數(shù)和酵母菌數(shù)，每lg、1ml或lOcm2不得過100個；金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌每lg、lml或lO cm2不得檢出。

含動物組織（包括提取物）的口服制劑每l0g或lOml不得檢出沙門菌。 霉變、長螨者以不合格論處。

原料藥參照相應制劑微生物限度標準執(zhí)行。

（二）防腐措施

1.防止污染防止微生物污染是防腐的重要措施，包括加強生產(chǎn)環(huán)境的管理，清除周圍環(huán)境的污染源，加強操作室的衛(wèi)生管理，保證檢查凈化設備的正常運轉(zhuǎn)，用具和設備必須按規(guī)定要求進行衛(wèi)生管理和清潔處理，加強操作人員個人衛(wèi)生管理。

2.添加防腐劑液體制劑的制備過程中要完全防止微生物污染是很困難的，少量的微生物污染通過加入防腐劑，抑制其生長繁殖，可完全達到有效的防腐目的。

（1）微生物生長的條件：微生物生長繁殖的必要條件是有水、碳素、氮素以及生長環(huán)境的pH值和溫度等。各種微生物的生長條件大不相同。

（2）防腐劑的抑菌作用：能破壞和殺滅微生物的物質(zhì)稱為殺菌劑，能抑制微生物生長發(fā)育的物質(zhì)稱為防腐劑。殺菌劑能在短時間內(nèi)殺滅微生物。防腐劑對微生物繁殖體有殺滅作用，但對芽孢則使其不能發(fā)育為繁殖體而逐漸死亡醫(yī)學|教育網(wǎng)搜集整理。防腐劑的作用機理是能使病原微生物蛋白質(zhì)變性；防腐劑能與病原微生物酶系統(tǒng)結(jié)合；防腐劑有降低表面張力作用，增加菌體細胞膜的通透性，使細胞膜破裂、溶解等。

（3）優(yōu)良防腐劑的條件：在抑菌濃度范圍內(nèi)對人體無害、無刺激性、用于內(nèi)服者應無特殊臭味；水中有較大的溶解度，能達到防腐需要的濃度；不影響制劑的理化性質(zhì)、藥理作用，防腐劑也不受制劑中藥物的影響；對大多數(shù)微生物（細菌、真菌、酵母）有較強的抑制作用；防腐劑本身的理化性質(zhì)和抗微生物性質(zhì)應穩(wěn)定，不易受熱和藥劑pH值的影響；在長期貯存穩(wěn)定，不與包裝材料起作用。

（4）防腐劑的分類：

①酸堿及其鹽類：苯酚、山梨酸及其鹽等；

②中性化合物類：三氯叔丁醇、聚維酮碘等；

③汞化合物類：硫柳汞、硝酸苯汞等；

④季銨化合物類：苯扎溴銨、溴化十六烷銨、度米芬等。

（5）常用防腐劑

①羥苯酯類也稱尼泊金類，這是一類很有效的防腐劑，無毒、無味、無臭、不揮發(fā)、化學性質(zhì)穩(wěn)定。在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用較強，對大腸桿菌作用最強。在弱堿性溶液中作用減弱，這是因為酚羥基解離所致。羥苯酯類的抑菌作用隨烷基碳數(shù)增加而增加，但溶解度則減小，丁酯抗菌力最強，溶解度卻最小。本類防腐劑混合使用有協(xié)同作用。通常是乙酯和丙酯（1：1）或乙酯和丁酯（4：1）合用，濃度均為0.01%～0.25%.聚山梨酯類和聚乙二醇等與本類防腐劑能產(chǎn)生絡合作用，能增加在水中的溶解度，但不增加其抑菌能力。本類防腐劑遇鐵能變色，遇弱堿或強酸易水解，塑料能吸附本品。

②苯甲酸及其鹽 為常用防腐劑，在水中溶解度為0.29%，乙醇中為43%（20%），通常配成20%醇溶液備用。用量一般為0.03%～0.1%.苯甲酸未解離的分子抑菌作用強，所以在酸性溶液中抑菌效果較好，最適pH值是4.溶液pH值增高時解離度增大，防腐效果降低。苯甲酸防霉作用較尼泊金類為弱，而防發(fā)酵能力則較尼泊金類強。苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%～0.1%聯(lián)合應用對防止發(fā)霉和發(fā)酵最為理想，特別適用于中藥液體制劑。

③山梨酸本品為白色至黃白色結(jié)晶性粉末，無味，有微弱特臭。熔點l33℃，溶解度：水（30℃）為0.125%，沸水3.8%，丙二醇（20℃）5.5%，無水乙醇或甲醇12.9%；甘油0.13%.對細菌最低抑菌濃度為0.02%～0.04%（pH<6.0），對酵母、真菌最低抑菌濃度為0.8%～l.2%.本品的防腐作用是未解離的分子，在pH值4酸性水溶液中效果較好。山梨酸與其他抗菌劑或乙二醇聯(lián)合使用產(chǎn)生協(xié)同作用。苯甲酸鈉在酸性溶液中的防腐作用與苯甲酸相當。

山梨酸鉀、山梨酸鈣作用與山梨酸相同，水中溶解度更大。需在酸性溶液中使用。

④苯扎溴銨又稱新潔爾滅，為陽離子表面活性劑。淡黃色黏稠液體，低溫時形成蠟狀固體，極易潮解，有特臭、味極苦。無刺激性。溶于水和乙醇，微溶于丙酮和乙醚。本品在酸性和堿性溶液中穩(wěn)定，耐熱壓醫(yī)學|教育網(wǎng)搜集整理。作防腐劑使用濃度為0.02%～0.2%.⑤醋酸氯己定又稱醋酸洗必泰，微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶劑中，為廣譜殺菌劑，用量為0.02%～0.05%.⑥其他防腐劑鄰苯基苯酚微溶于水，具殺菌和殺真菌作用，用量為0.005%～0.2%.桉葉油（euealyptus oil）使用濃度為0.01%～0.05%.桂皮油0.01%.薄荷油0.05%.