藥品名稱(chēng)

通用名：注射用唑來(lái)膦酸商品名：艾瑞寧,蘇奇,艾朗,博來(lái)寧,因力達(dá),震達(dá),卓萊,佐銳,擇泰,健潤(rùn),天晴依泰

英 文 名: Zoledronic Acid for Injection

漢語(yǔ)拼音：Zhusheyong Zuolailinsuan

主要成份

唑來(lái)膦酸，其化學(xué)名稱(chēng)為：2-（咪唑-1-基）-1-羥基乙烷-1，1-二磷酸一水合物。

性狀

本品為白色凍干塊狀物。

毒理研究

遺傳毒性：

本品Ames細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠基因突變?cè)囼?yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。

生殖毒性：

雌性大鼠從交配前15天至懷孕期結(jié)束每天皮下注射本品0.01、0.03、或0.1mg/kg（AUC為人靜脈注射4mg時(shí)的0.07、0.2、和1.2倍），高劑量組動(dòng)物出現(xiàn)排卵抑制和受孕率下降。中劑量和高劑量組動(dòng)物均出現(xiàn)胚胎植入前丟失增加、植入胚胎數(shù)及活胎數(shù)減少，新生鼠的存活率下降。所有劑量組母鼠均出現(xiàn)難產(chǎn)及圍產(chǎn)期死亡率增加。母鼠死亡的原因可能與藥物抑制骨鈣動(dòng)員，導(dǎo)致圍產(chǎn)期低血鈣有關(guān)，這可能是雙膦酸類(lèi)藥物共有的作用。

雌性大鼠懷孕期間每天皮下注射本品0.1、0.2或0.4mg/kg（AUC為人靜脈注射4mg時(shí)的1.2、2.4或4.8倍），中、高劑量組動(dòng)物出現(xiàn)胚胎植入前或植入后丟失增加、活胎數(shù)減少、胎仔骨骼、內(nèi)臟和外觀畸形。高劑量組動(dòng)物胎仔的骨骼畸形表現(xiàn)為未骨化和骨化不全，骨骼增厚、彎曲或縮短等。高劑量組還可見(jiàn)晶狀體縮小、小腦發(fā)育不全、肝小葉縮小或缺失、肺葉變形、血管擴(kuò)張、腭裂、水腫等毒性反應(yīng)。低劑量組動(dòng)物胎仔也出現(xiàn)骨骼畸形。本試驗(yàn)中高劑量組母體動(dòng)物出現(xiàn)體重和攝食量下降，提示試驗(yàn)已達(dá)到最高藥物暴露水平。

妊娠家兔每天皮下給予注射本品0.01、0.03、0.1mg/kg（AUC小于或等于人靜脈注射4mg時(shí)的0.5倍），未觀察到本品對(duì)胎仔的毒性。各用藥組動(dòng)物（按相對(duì)體表面積折算，劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.05倍）均出現(xiàn)母體死亡和流產(chǎn)，此現(xiàn)象可能與藥物引起的低血鈣有關(guān)。

致癌性：

采用小鼠和大鼠進(jìn)行了常規(guī)終生致癌試驗(yàn)研究。小鼠每天經(jīng)口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg（按相對(duì)體表面積折算，劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.002倍），所有給藥組動(dòng)物Harderian（副淚腺）腺瘤的發(fā)生率增加。大鼠經(jīng)口每天給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg（按相對(duì)體表面積折算，劑量小于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.2倍），未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率的增加。

藥代動(dòng)力學(xué)

1 分布

64名癌癥或骨轉(zhuǎn)移患者靜脈滴注單劑量或多劑量（28天4次）2、4、8或16mg，滴注時(shí)間5或15分鐘，滴注后血漿中唑來(lái)膦酸濃度的降低符合三相消除過(guò)程。滴注完畢迅速?gòu)姆鍧舛戎迪陆担?4小時(shí)后血藥濃度不到Cmax的1%。最初兩相的半衰期t1/2α為0.24小時(shí)，t1/2β為1.87小時(shí)，唑來(lái)膦酸最終清除相的時(shí)間較長(zhǎng)，在滴注后的2～28天內(nèi)在血漿中仍保持很低的濃度，最終消除半衰期t1/2γ為146小時(shí)，在給藥劑量2～16mg范圍內(nèi)，血漿中藥物濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC0-24h）與給藥劑量呈正比。在3相中唑來(lái)膦酸的蓄積率均較低，其中2、3相相對(duì)于第1相的平均AUC0-24h值比率分別為1.13±0.30和1.16±0.36。體內(nèi)及體外試驗(yàn)表明唑來(lái)膦酸與人血細(xì)胞的親和率低，與人血漿蛋白結(jié)合率大約為22%，結(jié)合率與濃度無(wú)關(guān)。

2 代謝

體外試驗(yàn)表明唑來(lái)膦酸對(duì)人P450酶無(wú)抑制作用，唑來(lái)膦酸在體內(nèi)不經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化，主要以原形經(jīng)腎臟排泄。

3 排泄

64名患者在給予唑來(lái)膦酸24小時(shí)內(nèi)尿液中平均回收率為39±16%，給藥后第2日尿液中僅發(fā)現(xiàn)痕跡量的藥物，給藥0～24小時(shí)內(nèi)尿液中累積排泄百分比率與藥物的濃度無(wú)關(guān)，0～24小時(shí)內(nèi)尿液中的藥物回收未達(dá)到平衡，推測(cè)藥物先與骨結(jié)合，再緩慢釋放進(jìn)入全身循環(huán)，從而出現(xiàn)所觀察到的血漿中長(zhǎng)期含有很低濃度藥物的現(xiàn)象。給藥后0～24小時(shí)內(nèi)唑來(lái)膦酸的腎臟清除率為3.7±2.0L/h，唑來(lái)膦酸的清除率與劑量無(wú)關(guān)而取決于肌酸酐清除率。在一項(xiàng)研究中，將癌癥及骨轉(zhuǎn)移患者給予4mg唑來(lái)膦酸的滴注時(shí)間從5分鐘（n=5）延長(zhǎng)至15分鐘（n=7），結(jié)果滴完時(shí)唑來(lái)膦酸的濃度同比降低了34%（[平均值±SD]403±118ng/mL vs 264±86ng/mL）,AUC總值升高了10%（378±116ng x h/mL vs 420±218ng x h/mL），AUC值的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

適應(yīng)癥

惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛。

用法用量

靜脈滴注。成人每次4mg(1支)，用100ml 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，滴注時(shí)間應(yīng)不少于15分鐘。每3～4周給藥一次或遵醫(yī)囑。

不良反應(yīng)

本品最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是發(fā)熱，其他不良反應(yīng)主要包括：

全身反應(yīng)：乏力、胸痛、腿浮腫、結(jié)膜炎；

消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、腹痛、吞咽困難、厭食；

心血管系統(tǒng)：低血壓；

血液和淋巴系統(tǒng)：貧血，低鉀血癥、低鎂血癥、低磷血癥、低鈣血癥、粒細(xì)胞減少，血小板減少，全血細(xì)胞減少；

肌肉與骨骼：骨痛，關(guān)節(jié)痛，肌肉痛；

腎臟：血清中肌酸酐值升高（與給藥的時(shí)間有關(guān)）；

神經(jīng)系統(tǒng)：失眠，焦慮，興奮，頭痛、嗜眠；

呼吸系統(tǒng)：呼吸困難，咳嗽，胸腔積液；

感染：泌尿道感染，上呼吸道感染；

代謝系統(tǒng)：厭食，體重下降，脫水；

其它：流感樣癥狀，注射部位出現(xiàn)紅腫，皮疹，瘙癢等。

唑來(lái)膦酸的毒副反應(yīng)多為輕度和一過(guò)性的，大多數(shù)情況下無(wú)需特殊處理會(huì)在24～48小時(shí)內(nèi)自動(dòng)消退。

禁忌

1 對(duì)本品或其它雙膦酸鹽類(lèi)藥物過(guò)敏的患者禁用；

2 嚴(yán)重腎功能不全者不推薦使用；

3 孕婦及哺乳期婦女禁用。

注意事項(xiàng)

1 首次使用本品時(shí)應(yīng)密切檢測(cè)血清中鈣、磷、鎂以及血清肌酸酐的水平，如出現(xiàn)血清中鈣、磷和鎂的含量過(guò)低，應(yīng)給予必要的補(bǔ)充治療；

2 伴有惡性高鈣血癥患者給予本品前應(yīng)充分補(bǔ)水，利尿劑與本品合用時(shí)只能在充分補(bǔ)水后使用，本品與具有腎毒性的藥物合用時(shí)應(yīng)慎重；

3 接受本品治療時(shí)，如出現(xiàn)腎功能惡化，應(yīng)停藥至腎功能恢復(fù)至基線水平；

4 對(duì)阿司匹林過(guò)敏的哮喘患者應(yīng)慎用本品。

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品是否會(huì)分泌進(jìn)入乳汁尚不清楚，由于本品能與骨骼長(zhǎng)期結(jié)合，故孕婦及哺乳期婦女禁用本品。

兒童用藥

對(duì)本品在兒童中使用的安全性及有效性尚未確立，暫不推薦使用。

老年患者用藥

同成人用藥。但老年患者往往腎功能較低下，給藥時(shí)應(yīng)密切檢測(cè)腎功能狀況。

藥物相互作用

本品與氨基糖苷類(lèi)合用時(shí)應(yīng)慎重，因氨基糖苷類(lèi)藥物具有降低血鈣的協(xié)同作用，可能延長(zhǎng)低血鈣持續(xù)的時(shí)間；與利尿劑合用時(shí)可能會(huì)增大低血鈣的危險(xiǎn)性；與沙利度胺合用時(shí)會(huì)增加多發(fā)性骨髓瘤患者腎功能異常的危險(xiǎn)性。

藥物過(guò)量

患者接受高劑量本品可能引起血清中鈣、磷和鎂的水平過(guò)低，可通過(guò)靜脈給予葡萄糖酸鈣、磷酸鉀或鈉以及硫酸鎂來(lái)補(bǔ)充。此外，高劑量的本品會(huì)增加腎毒性的危險(xiǎn)性。唑來(lái)膦酸單劑量給藥不得超過(guò)4mg。

規(guī)格

4mg（以無(wú)水物計(jì)）

包裝

1支/盒，管制抗生素玻璃瓶。

貯藏

密閉，在陰涼干燥處保存。

有效期

暫定24個(gè)月。

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20041955