抗生素的一種。

β-內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，包括臨床最常用的青霉素與頭孢菌素，以及新發(fā)展的頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類等其他非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素。此類抗生素具有殺菌活性強(qiáng)、毒性低、適應(yīng)癥廣及臨床療效好的優(yōu)點(diǎn)。本類藥化學(xué)結(jié)構(gòu)，特別是側(cè)鏈的改變形成了許多不同抗菌譜和抗菌作用以及各種臨床藥理學(xué)特性的抗生素。

（一）抗菌作用機(jī)制

各種β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白從而阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解（胞壁粘肽合成過(guò)程見(jiàn)三十七章）。除此之外，對(duì)細(xì)菌的致死效應(yīng)還應(yīng)包括觸發(fā)細(xì)菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突變株則表現(xiàn)出耐藥性。哺乳動(dòng)物無(wú)細(xì)胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類藥物的影響，因而本類藥具有對(duì)細(xì)菌的選擇性殺菌作用，對(duì)宿主毒性小。近十多年來(lái)已證實(shí)細(xì)菌胞漿膜上特殊蛋白PBPs是β-內(nèi)酰胺類藥的作用靶位，PBPs的功能及與抗生素結(jié)合情況歸納于圖38-1。各種細(xì)菌細(xì)胞膜上的PBPs數(shù)目、分子量、對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的敏感性不同，但分類學(xué)上相近的細(xì)菌，其PBPs類型及生理功能則相似。例如大腸桿菌有7種PBPs，PBP1A，PBP1B與細(xì)菌延長(zhǎng)有關(guān)，青霉素、氨芐西林、頭孢噻吩等與PBP1A、PBP1B有高度親和力，可使細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖和延伸受抑制，并溶解死亡，PBP2與細(xì)管形狀有關(guān)，美西林、棒酸與硫霉素（亞胺培南）能選擇性地與其結(jié)合，使細(xì)菌形成大圓形細(xì)胞，對(duì)滲透壓穩(wěn)定，可繼續(xù)生幾代后才溶解死亡。PBP3功能與PBP1A相同，但量少，與中隔形成，細(xì)菌分裂有關(guān)，多數(shù)青霉素類或頭孢菌素類抗生素主要與PBP1和（或）PBP3結(jié)合，形成絲狀體和球形體，使細(xì)菌發(fā)生變形萎縮，逐漸溶解死亡。PBP1，2，3是細(xì)菌存活、生長(zhǎng)繁殖所必需，PBP4，5，6；與羧肽酶活性有關(guān)，對(duì)細(xì)菌生存繁殖無(wú)重要性，抗生素與之結(jié)合后，對(duì)細(xì)菌無(wú)影響。

（二）影響β-內(nèi)酰胺類抗菌作用素

革蘭陽(yáng)性菌與陰性菌的結(jié)構(gòu)差異甚大，β-內(nèi)酰胺類各藥與母核相聯(lián)接的側(cè)鏈不同可影響其親脂性或親水性。有效藥物必需能進(jìn)入菌體作用于細(xì)胞膜上的靶位PBPs。影響抗菌作用的主要因素：①藥物透過(guò)革蘭陽(yáng)性菌細(xì)胞壁或陰性菌脂蛋白外膜（即第一道穿透屏障）的難易；②對(duì)β-內(nèi)酰胺酶（第二道酶水解屏障）的穩(wěn)定性；③對(duì)抗菌作用靶位PBPs的親和性。根據(jù)這些因素，目前臨床應(yīng)用的β-內(nèi)酰胺類對(duì)革蘭陽(yáng)性與陰性菌的作用大致有6種類型：Ⅰ類為青霉素及口服青霉素V易透過(guò)革蘭陽(yáng)性菌胞壁粘肽層，但它們不能透過(guò)革蘭陰性菌糖蛋白磷脂外膜，因而屬窄譜的僅對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有效。Ⅱ類包括有氨芐西林、羧芐西林、酰脲類青霉素、亞胺培南及若干頭孢菌素，能適度透過(guò)革蘭陽(yáng)性菌的胞壁粘肽層，對(duì)革蘭陰性菌的外膜透過(guò)性則很好，因而是廣譜抗菌藥物。Ⅲ類為青霉素等容易被革蘭陽(yáng)性菌的胞外β-內(nèi)酰胺酶即青霉素酶破壞滅活的青霉素類，對(duì)產(chǎn)酶菌往往表現(xiàn)明顯的耐藥性。Ⅳ類為異惡唑類青霉素、頭孢菌素一、二代及亞胺培南等對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，對(duì)革蘭陽(yáng)性的產(chǎn)酶菌有效，但對(duì)染色體突變而改變的PBPs結(jié)構(gòu)，可使藥物與PBPs的親和力下降或消失，因而無(wú)效。Ⅴ類包括酰脲類青霉素（阿洛西林與美洛西林等）、羧芐青霉素及頭孢菌素一、二代，當(dāng)胞膜外間隙的β-內(nèi)酰胺酶少量存在時(shí)有抗菌效果，大量酶存在時(shí)，則被破壞而無(wú)效。Ⅵ類包括第三代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南等對(duì)β-內(nèi)酰胺酶十分穩(wěn)定，即使大量β-內(nèi)酰胺酶存在時(shí)仍然有效，但對(duì)因染色體突變而改變了的PBPs則無(wú)效，加用氨基甙類抗生素也仍然無(wú)效。

（三）細(xì)菌耐藥機(jī)制

細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機(jī)制可概括為：①細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶（青霉素酶、頭孢菌素酶等）使易感抗生素水解而滅活；②對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的廣譜青霉素和第二、三代頭孢菌素，其耐藥發(fā)生機(jī)制不是由于抗生素被β-內(nèi)酰胺酶水解，而是由于抗生素與大量的β-內(nèi)酰胺酶迅速、牢固結(jié)合，使其停留于胞膜外間隙中，因而不能進(jìn)入靶位（PBPs）發(fā)生抗菌作用。此種β-內(nèi)酰胺酶的非水解機(jī)制又稱為“牽制機(jī)制”（trapping mechanism）；③PBPs靶蛋白與抗生素親和力降低、PBPs增多或產(chǎn)生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。例如MRSA（methicillin resistant Staphylococcus aureus）具有多重耐藥性，其產(chǎn)生機(jī)制是PBPs改變的結(jié)果，高度耐藥性系由于原有的PBP2與PBP3之間產(chǎn)生一種新的PBP2'（即PBP2a），低、中度耐藥系由于PBPs的產(chǎn)量增多或與甲氧西林等的親和力下降所致；④細(xì)菌的細(xì)胞壁或外膜的通透性改變，使抗生素不能或很少進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)到達(dá)作用靶位。革蘭陰性菌的外膜是限制β-內(nèi)酰胺類抗生素透入菌體的第一道屏障。近年研究已證實(shí)抗生素透入外膜有非特異性通道與特異性通道兩種。大腸桿菌K-12外膜有親水性的非特異性孔道蛋白（porin）為三聚體結(jié)構(gòu)，有二個(gè)孔道蛋白，即OmpF與OmpC，其合成由OmpB3基因調(diào)控。OmpF的直徑為1nm，許多重要的β-內(nèi)酰胺類抗生素大多經(jīng)過(guò)此通道擴(kuò)散入菌體內(nèi)。鼠傷寒桿菌OmpF與OmpC缺陷突變株對(duì)頭孢噻啶的通透性要比野生株小10倍，因而耐藥。僅含微量OmpF與OmpC的大腸桿菌突變株，對(duì)頭孢唑啉、頭孢噻吩的透入也較野生株成倍降低，其MIC明顯增高，也出現(xiàn)耐藥。綠膿桿菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥性的產(chǎn)生已證明是由于外膜非特異性孔道蛋白OprF缺陷而引起的。革蘭陰性外膜的特異性通道，在綠膿桿菌耐亞胺培南的突變株已證明系由于外膜缺失一種分子量為45～46kD蛋白OprD。如將此OprD重組于缺陷OprD的突變株外膜蛋白脂質(zhì)體中，又可使亞胺培南透過(guò)性增加5倍以上，其MIC也相應(yīng)地降低，于是細(xì)菌的耐藥性消除。⑤由于細(xì)菌缺少自溶酶而出現(xiàn)細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但殺菌作用差。

（一）青霉素

青霉素（penicillin G）又名芐青霉素（benzyl penicillin），是天然青霉素，側(cè)鏈為芐基。常用其鈉鹽或鉀鹽，其晶粉在室溫中穩(wěn)定，易溶于水，水溶液在室溫中不穩(wěn)定，20℃放置24小時(shí)，抗菌活性迅速下降，且可生成有抗原性的降解產(chǎn)物，故青霉素應(yīng)在臨用前配成水溶液。

【抗菌作用】青霉素主要作用于革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性球菌、嗜血桿菌屬以及各種致病螺旋體等。青霉素對(duì)溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌等作用強(qiáng)，腸球菌敏感性較差。不產(chǎn)生青霉素酶的金葡菌及多數(shù)表葡菌對(duì)青霉素敏感，但產(chǎn)生青霉素酶的金葡菌對(duì)之高度耐藥。革蘭陽(yáng)性桿菌，白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌及革蘭陽(yáng)性厭氧桿菌如產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌、難辨梭菌、丙酸桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等皆對(duì)青霉素敏感。革蘭陰性菌中腦膜炎球菌對(duì)青霉素高度敏感，耐藥者罕見(jiàn)。對(duì)青霉素敏感的淋球菌日益少見(jiàn)。百日咳桿菌對(duì)青霉素敏感。致病螺旋體，如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體對(duì)之高度敏感。

【體內(nèi)過(guò)程】青霉素遇酸易被分解，口服吸收差，肌注100萬(wàn)單位后吸收快且甚完全，0.5小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值，約為20U/ml，消除半衰期為1/2小時(shí)。6小時(shí)內(nèi)靜滴500萬(wàn)單位青霉素鈉，2小時(shí)后能獲得20～30U/ml的血藥濃度。青霉素的血清蛋白結(jié)合率為46%～58%。青霉素主要分布于細(xì)胞外液，并能廣泛分布于各種關(guān)節(jié)腔、漿膜腔、間質(zhì)液、淋巴液、胎盤、肝、腎、肺、橫紋肌、中耳液等。青霉素的脂溶性低，進(jìn)入細(xì)胞量減少；房水與腦脊液含量也較低，但炎癥時(shí)青霉素透入腦脊液和眼的量可略提高，能達(dá)有效濃度。青霉素幾乎全部以原形迅速經(jīng)尿排泄，約10%經(jīng)腎小球過(guò)濾。90%經(jīng)腎小管分泌。無(wú)尿患者青霉素t1/2可延長(zhǎng)達(dá)10小時(shí)。丙磺舒可與青霉素競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌，兩藥合用時(shí)能提高青霉素血藥濃度，延長(zhǎng)其半衰期。為了延長(zhǎng)青霉素的作用時(shí)間，還可采用難溶制劑普魯卡因青霉素和芐星青霉素；長(zhǎng)效西林。它們的水懸劑或油制劑肌內(nèi)注射后，在注射部位緩慢溶解吸收。普魯卡因青霉素一次注射40萬(wàn)單位，可維持24小時(shí)，芐星青霉素溶解度極小，一次注射120萬(wàn)單位，可維持15天，這兩種制劑的血藥濃度很低，只用于輕癥病人或用于預(yù)防感染。

【臨床應(yīng)用】青霉素為治療A組和B組溶血性鏈球菌感染、敏感葡萄球菌感染、氣性壞疽、梅毒、鼠咬熱等的首選藥。肺炎球菌感染和腦膜炎時(shí)也可采用，當(dāng)病原菌比較耐藥時(shí)，可改用萬(wàn)古霉素或利福平。青霉素也是治療草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎的首選藥。還可作為放線菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等及預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生的首選藥。破傷風(fēng)、白喉病人采用青霉素時(shí)應(yīng)與抗毒素合用。

【不良反應(yīng)】青霉素的毒性很低，除其鉀鹽大量靜注易引起高血鉀癥、肌內(nèi)注射疼痛外，最常見(jiàn)的為過(guò)敏反應(yīng)，有過(guò)敏休克、藥疹、血清病型反應(yīng)、溶血性貧血及粒細(xì)胞減少等。毒霉素制劑中的青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等降解物、青霉素或6-APA高分子聚合物均可成為致敏原。為防止各種過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史，包括用藥史，藥物過(guò)敏史，家屬過(guò)敏史，并進(jìn)行青霉素皮膚過(guò)敏試驗(yàn)。應(yīng)用青霉素及皮試時(shí)應(yīng)作好急救準(zhǔn)備，如腎上腺素、氫化可的松等藥物和注射器材，以便一旦發(fā)生過(guò)敏休克，能及時(shí)治療。

在青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體病時(shí)可有癥狀加劇現(xiàn)象，稱為赫氏反應(yīng)（Herxheimerreaction），或治療矛盾，此反應(yīng)一般發(fā)生于青霉素開始治療后6～8小時(shí)，于12～24小時(shí)消失，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、脅痛、心跳加快等；同時(shí)可有病變加重現(xiàn)象，甚至危及生命。此反應(yīng)可能為螺旋體抗原與相應(yīng)抗體形成免疫復(fù)合物的結(jié)果，或與螺旋體釋放非內(nèi)毒素致熱原有關(guān)。

【用藥注意】肌內(nèi)注射局部可發(fā)生周圍神經(jīng)炎，鞘內(nèi)注射和全身大劑量應(yīng)用可引起青霉素腦痛。嚴(yán)重感染宜靜脈滴注給藥，大劑量靜注應(yīng)監(jiān)測(cè)血清離子濃度，以防發(fā)生高血鈉、高血鉀癥。

（二）半合成青霉素

1.耐酸青霉素 苯氧青霉素包括青霉素V和苯氧乙基青霉素?？咕V與青霉素相同，抗菌活性不及青霉素，耐酸、口服吸收好，但不耐酶，不宜用于嚴(yán)重感染。

2.耐酶青霉素 化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是通過(guò)?；鶄?cè)鏈（R1）的空間位障作用保護(hù)了β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其不易被酶水解，主要用于耐青霉素的金葡菌感染。

異惡唑類青霉素 側(cè)鏈為苯基異惡唑，耐酸、耐酶、可口服。常用的有：苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林與氟氯西林。

【抗菌作用】本類藥的抗菌譜及對(duì)耐藥性金葡菌的作用均基本相似，對(duì)甲型鏈球菌和肺炎球菌效果最好，但不及青霉素，對(duì)耐藥金葡菌的效力以雙氯西林最強(qiáng)，隨后依次為氟氯西林、氯唑西林與苯唑西林，對(duì)革蘭陰性的腸道桿菌或腸球菌無(wú)明顯作用。

【體內(nèi)過(guò)程】胃腸道吸收較好，食物殘?jiān)鼤?huì)影響其吸收，因此，應(yīng)在飯前一小時(shí)，空腹一次服藥，大約1～1.5小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，有效濃度可維持2～3小時(shí)。各藥的吸收以苯唑西林最差，氯唑西林次之，雙氯西林最好。血漿蛋白結(jié)合率均很高（95%以上）。主要以原型從尿排泄，速度較青霉素慢。

【不良反應(yīng)】在胃腸道反應(yīng)，個(gè)別有皮疹或蕁麻疹。

【臨床應(yīng)用】用于耐藥金葡菌的各種感染，或需長(zhǎng)期用藥的慢性感染等。對(duì)嚴(yán)重金葡菌感染，宜注射給藥。

3.廣譜青霉素 對(duì)革蘭陽(yáng)性及陰性菌都有殺菌作用，還耐酸可口服，但不耐酶。

⑴氨芐西林（ampicillin） 對(duì)青霉素敏感的金葡菌等的效力不及青霉素，但對(duì)腸球菌作用優(yōu)于青霉素。對(duì)革蘭陰性菌有較強(qiáng)的作用，與氯霉素，四環(huán)素等相似或略強(qiáng)，但不如慶大霉素與多粘菌素，對(duì)綠膿桿菌無(wú)效。

【體內(nèi)過(guò)程】口服后2小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值，經(jīng)腎排泄，丙磺舒可延緩其排泄。體液中可達(dá)有效抗菌濃度，腦膜炎時(shí)腦脊液濃度較高。

【臨床應(yīng)用】主要用于傷寒、副傷寒、革蘭陰性桿菌敗血癥、肺部、尿路及膽道感染等，嚴(yán)重者應(yīng)與氨基甙類抗生素合用。

【不良反應(yīng)】有輕微胃腸反應(yīng)。

⑵阿莫西林（amoxycillin） 為對(duì)位羥基氨芐西林，抗菌譜與抗菌活性與氨芐西林相似，但對(duì)肺炎雙球菌與變形桿菌的殺菌作用比氨芐西林強(qiáng)。經(jīng)胃腸道吸收良好，血中濃度約為口服同量氨芐西林的2.5倍。阿莫西林用于治療下呼吸道感染（尤其是肺炎球菌所致）效果超過(guò)氨芐西林。

⑶匹氨西林（pivampicillin） 為氨芐西林的雙酯，口服吸收比氨芐西林好，能迅速水解為氨芐西林而發(fā)揮抗菌作用。正常人口服250mg，其血、尿濃度較相當(dāng)劑量的氨芐西林分別高3與2倍。

4.抗綠膿桿菌廣譜青霉素

⑴羧芐西林（carbenicillin） 其抗菌譜與氨芐西林相似。特點(diǎn)是對(duì)綠膿桿菌及變形桿菌作用較強(qiáng)?？诜詹?，需注射給藥，腎功能損害時(shí)作用延長(zhǎng)，主要用于綠膿桿菌及大腸桿菌所引起的各種感染。單用時(shí)細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性，常與慶大霉素合用，但不能混合靜脈注射。毒性低，偶也引起粒細(xì)胞缺乏及出血。

⑵磺芐西林（sulbenicillin） 抗菌譜和羧芐西林相似，抗菌活性較強(qiáng)?？诜o(wú)效，膽汁中藥物濃度為血藥濃度的3倍，尿中濃度尤高，主要用于治療泌尿生殖道及呼吸道感染。副作用為胃腸道反應(yīng)，偶有皮疹、發(fā)熱等。

⑶替卡西林（ticarcillin） 抗菌譜與羧芐西林相似，抗綠膿桿菌活性較其強(qiáng)2～4倍。對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌活性不及青霉素，口服不吸收，肌內(nèi)注射后0.5～1.0小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值。分布廣泛，膽汁中藥物濃度高，大部分經(jīng)腎排泄，主要用于綠膿桿菌所致各種感染。

⑷呋芐西林（furbenicillin） 抗綠膿桿菌較羧芐西林強(qiáng)6～10倍，對(duì)金葡菌、鏈球菌、痢疾桿菌等也有強(qiáng)大抗菌作用。副作用同羧芐西林。

⑸阿洛西林（azlocillin） 抗菌譜和羧芐西林相似，抗菌活性與哌拉西林相近，強(qiáng)于羧芐西林。對(duì)多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌和腸球菌以及綠膿桿菌均有較強(qiáng)作用。對(duì)耐羧芐西林和慶大霉素的綠膿桿菌也有較好作用。主要用于治療綠膿桿菌、大腸桿菌及其他腸桿菌科細(xì)菌所致的感染。

⑹哌拉西林（piperacillin） 抗菌譜廣與羧芐西林相似，而抗菌作用較強(qiáng)，對(duì)各種厭氧菌均有一定作用。與氨基甙類合用對(duì)綠膿桿菌和某些脆弱擬桿菌及腸桿菌科細(xì)菌有協(xié)同作用。除產(chǎn)青霉素酶的金葡菌外，對(duì)其他革蘭陰性球菌和炭疽桿菌等均甚敏感。不良反應(yīng)較少，可供肌注及靜脈給藥。目前在臨床已廣泛應(yīng)用。