簡(jiǎn)介

腫瘤內(nèi)科學(xué)50年來(lái)在藥物研制中的發(fā)展都是集中在細(xì)胞毒性攻擊性的藥物。雖然繼蒽環(huán)類(lèi)（阿霉素、表阿霉素）、鉑類(lèi)（順鉑、卡鉑）之后又有很多強(qiáng)有力的化療藥物如泰素、泰索帝、開(kāi)普拓、草酸鉑、健擇等問(wèn)世并在各個(gè)不同的癌腫發(fā)揮重要的作用，但其性質(zhì)仍然屬于不能分辨腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的藥物，臨床應(yīng)用受到諸多因素的限制。

進(jìn)入二十一世紀(jì)的今天，分子靶向治療（Molecular targeted therapy）已經(jīng)不再是一個(gè)新名詞?？茖W(xué)家們?cè)诓粩嗵剿靼┌Y的分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理時(shí)，就意識(shí)到如果能夠針對(duì)癌癥的特異性分子變化給予有力的打擊，將會(huì)大大改善治療效果，引發(fā)抗癌治療理念的變革。最近幾年，新型分子靶向藥物在臨床實(shí)踐中取得了顯著的療效，實(shí)踐已表明了分子靶向治療理論的正確性與可行性。把癌癥的治療推向了一個(gè)前所未有的新階段。

1、種類(lèi)

分子靶向治療之所以受到密切關(guān)注，并引起研究者不斷探究的興趣，是因?yàn)樗阅[瘤細(xì)胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c(diǎn)，在發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤活性的同時(shí)，減少對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用。這種有的放矢的治療方法為腫瘤治療指明了新的方向。

根據(jù)藥物的作用靶點(diǎn)和性質(zhì)，可將主要分子靶向治療的藥物分為以下幾類(lèi)：

1.小分子表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼（Gefitinib，Iressa, 易瑞沙）；埃羅替尼（Erlotinib, Tarceva）

2.抗EGFR的單抗，如西妥昔單抗（Cetuximab, Erbitux）

3.抗HER-2的單抗，如赫賽汀（Trastuzumab, Herceptin）

4.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼（Imatinib）

5.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，如Bevacizumab（阿瓦斯汀Avastin），恩度

6.抗CD20的單抗，如利妥昔單抗（Rituximab）

7.IGFR－1激酶抑制劑，如NVP－AEW541

8.mTOR激酶抑制劑，如CCI－779

9.泛素－蛋白酶體抑制劑，如硼替佐米（Bortezomib，萬(wàn)珂）

10.其他，如Aurora激酶抑制劑，組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑等。

2、成功的范例

靶向治療最成功的范例，甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）是當(dāng)之無(wú)愧的。它是Bcr-Abl酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點(diǎn)相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化。無(wú)論在CML的慢性期、進(jìn)展期還是急變期，伊馬替尼都已顯示出令人信服的治療效果，給CML的治療帶來(lái)了強(qiáng)大的沖擊。

Kantarjian等對(duì)慢性期患者在IFN治療失敗后再給予伊馬替尼補(bǔ)救治療，所獲近期結(jié)果細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率為60%，其中完全緩解者達(dá)40%，預(yù)計(jì)18個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）和生存率分別是89%和95%（N Engl J Med 346:645-652，2002）。 經(jīng)接近四年的隨訪(fǎng)后， 對(duì)細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率（CyR）、4年生存率、預(yù)后指標(biāo)等問(wèn)題進(jìn)行了分析。在總計(jì)261例患者中，256例可評(píng)價(jià)療效。到最后一次隨訪(fǎng)結(jié)束，仍有230例（88%）患者存活，196例（75%）仍處于慢性期。伊馬替尼治療的主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率是73%，完全緩解率（CCyR）是63%。即使是伊馬替尼治療兩年后，累積的主要CyR和CCyR仍然保持繼續(xù)上升的趨勢(shì)。四年累計(jì)的主要和完全分子生物學(xué)緩解率分別是43%和26%。預(yù)計(jì)的四年P(guān)FS為80%，生存率為86%。這一結(jié)果在2004年10月的《Blood》雜志中已做了詳細(xì)的報(bào)道。

伊馬替尼在胃腸間質(zhì)肉瘤（GIST）─ 這一高度化放療抗拒的實(shí)體瘤中的作用也是令人矚目的。Demetri GD等在一多中心研究中報(bào)告：147名晚期GIST經(jīng)治療后，在可評(píng)價(jià)的140名病人中有79名獲得PR（53.7%），41名獲得SD（27.9%），共有81.6%的病人臨床受益，88%的病人已存活一年以上（N Eng J Med, 347:472-480, 2002）。這些結(jié)果均說(shuō)明，由于以分子靶向性治療為基礎(chǔ)，伊馬替尼在對(duì)軟組織肉瘤的治療上取得了以往歷史上從未達(dá)到的優(yōu)秀成績(jī)。

Bevacizumab（Avastin）系針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的人源化單克隆抗體。2003年美國(guó)Duke大學(xué)Herbert Hurwitz 等報(bào)告了Bevacizumab治療晚期大腸癌療效顯著，引起高度關(guān)注。該隨機(jī)III期臨床研究共入組晚期大腸癌925例，分別應(yīng)用IFL（CPT-11，5-FU/LV）方案+安慰劑或IFL+Bevacizumab治療。結(jié)果在IFL方案+安慰劑組可評(píng)價(jià)的412例中，RR有35%；而IFL+Bevacizumab組可評(píng)價(jià)的403例中，RR有45%（P=0.0029）；緩解持續(xù)時(shí)間為7.1∶10.4個(gè)月（P=0.0014）；中位生存期為15.6個(gè)月∶20.3個(gè)月（P=0.00003）；TTP為6.24個(gè)月∶10.6個(gè)月（P<0.00001）（Pro Am Soc Clin Oncol 22:3646a, 2003）。Hurwitz的這項(xiàng)研究被認(rèn)為是自伊馬替尼以來(lái)的又一分子靶向性治療的重大進(jìn)展，也是抗血管新生藥物可以取得癌癥患者生存期延長(zhǎng)的首次報(bào)告。進(jìn)而，2005年ASCO年會(huì)上報(bào)告的ECOG 3200 號(hào)研究證實(shí)了繼Bevacizumab在IFL（CPT-11，5-FU/LV）方案用于初治的晚期大腸癌中的作用后，Bevacizumab也能與（L-OHP，5-FU/LV）的FOLFOX-4方案配合，治療復(fù)治的晚期大腸癌。與單純FOLFOX-4化療組相比，中位生存期為12.5個(gè)月比10.7個(gè)月（P=0.0024），無(wú)進(jìn)展生存期為7.4個(gè)月比5.5個(gè)月（P=0.0003）[1]。此外，在2005年ASCO年會(huì)上，ECOG 4599 號(hào)研究對(duì)非鱗癌性非小細(xì)胞肺癌的前瞻性III期隨機(jī)研究結(jié)果首次證實(shí)了Bevacizumab加泰素和卡鉑與單純化療比能提高中位生存期2.3個(gè)月，12.5個(gè)月比10.2個(gè)月（P=0.007），無(wú)進(jìn)展生存期為6.4個(gè)月比4.5個(gè)月（P<0.0001），有效率為27.2%比10.0%（P<0.0001）。因此，ECOG宣布這將成為它的新的標(biāo)準(zhǔn)方案來(lái)和今后的方案對(duì)比（2）。至此，晚期非小細(xì)胞肺癌的治療雖然艱難，進(jìn)步緩慢，畢竟由于抗血管生成藥的使用而上了一個(gè)新的臺(tái)階。

西妥昔單抗是第一個(gè)也是目前唯一一個(gè)獲準(zhǔn)上市的特異性針對(duì)EGFR的IgG1單克隆抗體，無(wú)論是單藥治療還是聯(lián)合放、化療，它在EGFR表達(dá)陽(yáng)性的惡性腫瘤中均能發(fā)揮出色的抗腫瘤活性，顯著增強(qiáng)化療或放療的療效。而小分子化合物，如Iressa和Tarceva均無(wú)與化、放療的相加或協(xié)同作用。正因?yàn)槲魍孜魡慰乖诙囗?xiàng)臨床研究中的良好療效，F(xiàn)DA于2004年2月批準(zhǔn)西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康用于EGFR表達(dá)陽(yáng)性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，或單藥治療用于不能耐受化療者。此外晚期頭頸部鱗癌也是常見(jiàn)的EGFR陽(yáng)性的惡性腫瘤，西妥昔單抗在其治療中亦表現(xiàn)出較佳的抗腫瘤作用。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（351：337-345，2004）報(bào)道了Cunningham等組織的一項(xiàng)關(guān)鍵性隨機(jī)對(duì)照研究―BOND研究（Bowel Oncology with cetuximab antibody study），在伊立替康治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中比較了西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康或只用西妥昔單抗的療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的療效明顯優(yōu)于單藥組，兩組的疾病控制率（完全緩解[CR]+部分緩解[PR]+病情穩(wěn)定[SD]）分別為55.5%和32.4%（P<0.001），總緩解率分別為22.9%和10.8%，中位至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）也是聯(lián)合組更長(zhǎng)，分別為4.1個(gè)月和1.5個(gè)月（P<0.001）。本項(xiàng)研究最值得重視的是西妥昔單抗可能逆轉(zhuǎn)化療的耐藥。分層研究顯示無(wú)論以往的化療方案如何（如是否用過(guò)奧沙利鉑），西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康組的緩解率和TTP均顯著優(yōu)于單藥組，這提示西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康的治療可作為伊立替康治療失敗后的首選方案。單藥西妥昔單抗也表現(xiàn)出一定的活性，而且副反應(yīng)輕微，不失為不能耐受化療者的選擇。

有關(guān)在與化療同用的一線(xiàn)治療中的作用，2004年10月的ESMO年會(huì)上，Van Cutsem報(bào)道了一項(xiàng)國(guó)際性Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX-4（奧沙利鉑/5-FU/葉酸）的作用和安全性：在42例EGFR陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，總緩解率為81%，98%的患者病情得到控制，僅有1例發(fā)生腫瘤進(jìn)展；9例（21%）患者還在化療后接受了手術(shù)切除。加用西妥昔單抗并沒(méi)有增加FOLFOX-4方案的副作用，研究中3/4度毒性反應(yīng)的發(fā)生率分別為腹瀉26%，痤瘡樣皮疹21%，中性粒細(xì)胞減少癥14%。

關(guān)于聯(lián)合放療，Bonner等在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）2004年年會(huì)上發(fā)表了一項(xiàng)比較單純放療或聯(lián)合西妥昔單抗治療EGFR陽(yáng)性的局部晚期頭頸部鱗癌的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共有424例患者參加。結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合放療組的一年和二年局部控制率均優(yōu)于單純放療組，分別是69%比59%和56%比48%。聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)在主要終點(diǎn)指標(biāo)&shy;&shy;―中位生存期上反映得更明顯：54個(gè)月比28個(gè)月。

3、發(fā)展方向

人類(lèi)與嚴(yán)重威脅健康和生命的腫瘤，做著長(zhǎng)期的艱苦卓絕的斗爭(zhēng)。醫(yī)生們?yōu)榱伺まD(zhuǎn)腫瘤的耐藥，試圖找出一種能抑制P-糖蛋白的調(diào)節(jié)劑，但無(wú)一成功。究其原因，絕大多數(shù)臨床前的人造模型都試圖針對(duì)單一因素來(lái)解決多藥耐藥的問(wèn)題。而臨床產(chǎn)生耐藥的現(xiàn)實(shí)模式毫無(wú)例外地都是多因素綜合作用的結(jié)果，僅僅阻斷一個(gè)環(huán)節(jié)是不可能影響其耐藥的發(fā)生，因此也難以成功。

我們今天的分子靶向治療也面臨著同樣的問(wèn)題。除了伊馬替尼高度針對(duì)引起CML的Bcr-Abl基因改變從而療效異常顯著外，大部分靶向藥物的有效率基本都在10%左右。其原因正是因?yàn)榇蠖鄶?shù)實(shí)體腫瘤都是多靶點(diǎn)多環(huán)節(jié)的調(diào)控過(guò)程。僅以結(jié)腸癌為例，且不說(shuō)眾所周知的表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-1（EGFR-1）的調(diào)控，研究人員還發(fā)現(xiàn)很多其它因子，如HER-2受體表達(dá)，蛋白酶激活的受體-2，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1和相應(yīng)受體表達(dá)，Src非受體酪氨酸激酶，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）過(guò)表達(dá)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α受體，NAG-1（一種轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族成員）表達(dá)，F(xiàn)as（CD95，APO-1）受體（一種誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的跨膜細(xì)胞表面受體）和A3腺苷受體等[2~6]。它們不是直接參與腫瘤的生長(zhǎng)就是間接影響細(xì)胞周期或其它生物過(guò)程。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，細(xì)胞中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)構(gòu)是一個(gè)復(fù)合的、多因素交叉對(duì)話(huà)的蛋白網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。它能通過(guò)有效的聯(lián)絡(luò)將上游的發(fā)起性因子信息轉(zhuǎn)化成下游的效應(yīng)性結(jié)果。因此，只是看到單一因素的過(guò)表達(dá)就一定有腫瘤生長(zhǎng)的功能性作用，顯然是不全面的。同樣，阻斷一個(gè)受體就能阻斷任何信息傳導(dǎo)也是不客觀的。

最近報(bào)道的多靶點(diǎn)成功范例給了我們極大的啟發(fā)，值得我們深入思考。2004年ASCO年會(huì)上，Hainsworth JD及其同事[7]報(bào)道了聯(lián)合運(yùn)用VEGF和EGFR阻斷劑Bevacizumab和Tarceva在晚期腎透明細(xì)胞癌的結(jié)果?；颊咴谥委熤惺褂玫膭┝颗c單藥試驗(yàn)相同：

Bevacizumab 10mg/kg，1次/2周，靜脈給藥，同時(shí)每天口服Tarceva 150mg。63名患者參加了這項(xiàng)試驗(yàn)，57名患者可評(píng)價(jià)療效。治療開(kāi)始兩個(gè)月后根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，10名患者（25%）部分緩解，6名患者（15%）稍有緩解（縮小20-30%），19名患者（47%）病情穩(wěn)定，同時(shí)發(fā)現(xiàn)不同部位的轉(zhuǎn)移灶都有客觀緩解，包括肺、肝、骨、淋巴結(jié)和腎上腺。僅5名患者（12%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展。本試驗(yàn)的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為11個(gè)月（5~16個(gè)月）。中位TTP超過(guò)12個(gè)月，81%的患者在治療12個(gè)月后仍然存活。

試驗(yàn)中出現(xiàn)的毒性反應(yīng)與單藥試驗(yàn)相似，一般能夠控制，主要表現(xiàn)為皮疹和腹瀉。2名患者中斷了治療，其中1例是由于重度皮疹，另一例由于皮疹和血清樣反應(yīng)。研究人員認(rèn)為這些藥物副作用較輕，提示或許可以用于對(duì)患者的長(zhǎng)期治療。盡管這些靶向治療方法還沒(méi)有達(dá)到完全緩解，但是很多患者已經(jīng)在幾個(gè)月的治療中獲益。Hainsworth認(rèn)為：即使這些藥物的療效還達(dá)不到部分緩解的既定標(biāo)準(zhǔn)，但證據(jù)表明與傳統(tǒng)方法比較大多數(shù)患者在這種治療中受益。此外，這種研究方法肯定了靶向治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用將成為未來(lái)的發(fā)展方向，因?yàn)樵诙喾N腫瘤都存在其合理的治療靶點(diǎn)。

另外一項(xiàng)腎癌的研究是由Memorial Sloan-Kettering癌癥中心泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤科的Robert J.Motzer醫(yī)生[8]負(fù)責(zé)，干預(yù)藥物是酪氨酸激酶抑制劑SU11248。它能阻斷多種受體通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）受體和血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）受體，這些都與血管生成有關(guān)。有63名轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者參加了Motzer醫(yī)生的試驗(yàn)，之前他們?cè)诙嘀行膯谓M試驗(yàn)中接受細(xì)胞因子治療，但疾病發(fā)生了進(jìn)展。患者的中位年齡為60歲（24~87歲），其中59名患者為透明細(xì)胞癌，43名患者為男性。Motzer醫(yī)生試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是總有效率（根據(jù)RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判定療效）。SU11248給藥方法：每天1次口服50mg，連續(xù)4周，然后停藥2周。持續(xù)治療直至疾病發(fā)生進(jìn)展或因毒副作用不能耐受為止，中位治療時(shí)間為9個(gè)月（<1個(gè)月～16個(gè)月）。

結(jié)果顯示，有21名患者（33%）獲得部分緩解，23名患者（37%）病情穩(wěn)定超過(guò)3個(gè)月，19名患者在治療中出現(xiàn)病情快速進(jìn)展。中位至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為8.3個(gè)月，95%可信區(qū)間為6.6~10.8個(gè)月。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為10.5個(gè)月，43名患者仍然存活，預(yù)計(jì)1年存活率為65%。與以往Memorial Sloan-Kettering癌癥中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)中的歷史對(duì)照組相比，該藥所取得的療效更好：前者的中位TTP為2.9個(gè)月，而本次試驗(yàn)為8.3個(gè)月。Motzer認(rèn)為這是近20年來(lái)對(duì)腎癌第一個(gè)真正有效的藥物。需要減少用藥劑量的有21名患者（33%），主要由于非胰腺炎所致的淀粉酶和脂肪酶升高，也有因乏力而減量者。常見(jiàn)的副作用為乏力、腹瀉、消化不良和惡心。有5名患者發(fā)生皮炎，這種情況在其他靶向藥物的治療過(guò)程中也曾出現(xiàn)過(guò)。

同樣在2004年ASCO年會(huì)上，維也納大學(xué)附屬醫(yī)院的Johannes Drach教授報(bào)道了用Rituximab和Thalidomide同時(shí)阻斷CD20和VEGF在化療后復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤中取得了突出的療效[9]。16名入組的病人均是CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松）化療失敗而復(fù)發(fā)者，他們接受了Rituximab 375mg/m&sup2;第1、8、15、22天靜脈給藥；Thalidomide, 200mg每日口服，開(kāi)始于第一天，逐漸增量，第15天達(dá)400mg，并長(zhǎng)期維持，直到疾病進(jìn)展或不能耐受毒副作用為止。16名病人中有13名有效，有效率為81%，其中完全緩解者5名（31%），1名穩(wěn)定，2名進(jìn)展。中位TTP為20個(gè)月。這一結(jié)果鼓舞研究人員在套細(xì)胞淋巴瘤中開(kāi)展Rituximab-CHOP+Thalidomide的一線(xiàn)治療。想信會(huì)有更好的結(jié)果出現(xiàn)。

在2005年7月的國(guó)際肺癌大會(huì)（WCLC）上，Ranson M 報(bào)道了另一能同時(shí)阻斷EGFR 和VEGF多靶點(diǎn)藥物ZD6474 在二、三線(xiàn)治療IIIB和IV期NSCLC的II期隨機(jī)研究中與Gefinitib（易瑞沙）對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)上明顯差別的TTP的延長(zhǎng)，而這只是試驗(yàn)設(shè)計(jì)中前半段的階段性小結(jié)的結(jié)果，后半段兩藥交叉后又會(huì)是如何是大家都翹目以待的。Heymach JV報(bào)道了ZD6474與多西紫杉醇聯(lián)合在二線(xiàn)治療IIIB和IV期NSCLC中有協(xié)同作用，與單藥多西紫杉醇對(duì)比無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為18.7周∶12周（HR=0.635），也就是說(shuō)多西紫衫醇加用ZD6474后可以延長(zhǎng)57%的PFS。這些初步的資料均表明ZD6474是一個(gè)很有前途的靶向藥物，目前正在積極地進(jìn)行III期研究。

4、未來(lái)的問(wèn)題

進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，腫瘤的靶向治療已取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，使過(guò)去很多不能治療的疾病得到了有效的控制。如，由于對(duì)HER-2表達(dá)的深入認(rèn)識(shí)和相應(yīng)藥物赫賽?。℉erceptin）的使用，使約四分之一的頑固乳腺癌病人得到挽救和生命延長(zhǎng)。又如，由于對(duì)胃腸間質(zhì)肉瘤（GIST）支配性基因C-Kit的認(rèn)識(shí)和相應(yīng)靶向藥物伊馬替尼的應(yīng)用，使這一放化療高度抗拒的腫瘤獲得60%的緩解率和80%的臨床受益率。這些都是腫瘤治療中劃時(shí)代的進(jìn)步。但是，我們?nèi)匀挥泻芏鄸|西不甚了解。如同樣是EGFR阻斷劑的單克隆抗體Cetuximab和小分子化合物Gefitinib和Tarceva在與化療藥物聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)出完全不一樣的結(jié)果。前者在結(jié)腸癌和頭頸部腫瘤中與化療藥表現(xiàn)出協(xié)同作用，甚至能逆轉(zhuǎn)化療的耐藥；而后者在晚期非小細(xì)胞肺癌的治療中完全不能增加當(dāng)前最好的化療藥物（如GC和TCb）的療效，國(guó)際上四個(gè)大型Ⅲ期隨機(jī)臨床研究均以失望結(jié)果而告終。而同樣是小分子化合物的ZD6474與多西紫衫醇聯(lián)合在二線(xiàn)治療晚期NSCLC中就具有協(xié)同作用。

又如，同樣是奎納唑啉類(lèi)小分子化合物的EGFR阻斷劑Gefinitib和Tarceva在治療同一種病，即晚期非小細(xì)胞肺癌中也有完全不同的表現(xiàn)。最近剛剛結(jié)束的0709 ISEL研究對(duì)1692名病人的總結(jié)，未看到Gefinitib與安慰劑組在中位生存和一年生存率上的差別，而同時(shí)期的BR21研究卻肯定了Tarceva的療效。

對(duì)于同一種藥在治療同一種病，如Gefinitib（易瑞沙） 在非小細(xì)胞肺癌的ISEL研究中，對(duì)東方人和西方人的療效就完全不同。對(duì)于女性和男性、吸煙與非吸煙者，腺癌和非腺癌的療效也有所不同。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院自2002年初參加國(guó)際慈善供藥（EAP）研究項(xiàng)目使用易瑞沙（阿斯利康公司生產(chǎn)）至今已有三年了。根據(jù)我們的EAP研究資料統(tǒng)計(jì)，截止到2004年12月的91例晚（IV）期患者隨訪(fǎng)結(jié)果，作為三線(xiàn)和二線(xiàn)治療的有效率為26.4%，穩(wěn)定率為27.5%，加在一起的臨床受益率為53.9%。與我國(guó)的臨床注冊(cè)研究和日本學(xué)者的研究結(jié)果大致相同。經(jīng)我們隨訪(fǎng)12個(gè)月的54例病人，中位生存期為11.7個(gè)月，1年存活率為48%。這都是目前國(guó)際上少有的效果，中國(guó)其他單位的研究也證實(shí)了易瑞沙可能對(duì)亞洲人有獨(dú)特的療效。此外，對(duì)EGFR有突變的NSCLC，無(wú)論是Gefinitib還是Tarceva都有較好的療效，也表現(xiàn)出與化療有相加或協(xié)同作用。為什么有這樣的差別還需進(jìn)一步做深入的分子生物學(xué)等方面的研究。

5、前景

進(jìn)入二十一世紀(jì)后的抗腫瘤藥物研發(fā)戰(zhàn)略是在繼續(xù)深入發(fā)展細(xì)胞毒性藥物的基礎(chǔ)上同時(shí)逐漸引入分子靶向性藥物的開(kāi)發(fā)。迄今為止，很多靶向藥物已經(jīng)在臨床起了極其重要甚至是奇跡般的作用。有些已經(jīng)按照循證醫(yī)學(xué)的原則進(jìn)入了國(guó)際腫瘤學(xué)界公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案和規(guī)范。更多、更有希望的藥物也在快馬加鞭地研制和早期臨床試驗(yàn)中。所有這些都使我們有理由相信，目前腫瘤的藥物治療正處于從單純細(xì)胞毒性攻擊到分子靶向性調(diào)節(jié)的過(guò)度時(shí)期，應(yīng)是前程無(wú)量。

為達(dá)到這一目的，我們需更多地了解靶向藥物極其治療的分子生物學(xué)基礎(chǔ)；了解大多數(shù)實(shí)體腫瘤都有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)調(diào)控過(guò)程的特點(diǎn)；了解目前的轉(zhuǎn)化性研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)未能解釋所發(fā)生的一切臨床現(xiàn)象；了解各個(gè)民族、性別，各種環(huán)境、條件都可能對(duì)治療有不同的反應(yīng)。希望不久的將來(lái)，隨著對(duì)人類(lèi)基因組學(xué)中功能性基因組和支配腫瘤的基因組的深入了解并結(jié)合高新技術(shù)如高通量藥物篩選等手段的有效運(yùn)用，腫瘤的治療必將跨入一個(gè)全新的時(shí)代。