世界制藥公司抗腫瘤新藥研究開發(fā)最新進(jìn)展

　　Protarga公司的Taxoprexin

　　Protarga公司的Taxoprexin結(jié)合了Paclitaxel和必需的脂肪二十二碳六烯酸，在最近舉行的美洲臨床腫瘤學(xué)會會議上，發(fā)表的第Ⅰ階段臨床試驗數(shù)據(jù)已顯示出耐受性良好，付作用小。研究招收了患有一定范圍的轉(zhuǎn)移腫瘤類型的第17位患者，包括結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌。最高的耐受劑量為：紫杉烷（taxone）比百時美。施貴寶公司的紫杉醇（Taxol，Paclitaxel）的最大的標(biāo)準(zhǔn)劑量高4.6倍。沒有患者經(jīng)歷禿發(fā)或神經(jīng)問題，以及紫杉烷治療劑常見的付作用。

　　BioNumerik公司的BNP1350（Karenntecin）和MDAM

　　BioNumerik公司的Karenitecin編碼為BNP1350在成功地完成早期人體試驗之后，將要進(jìn)入固體腫瘤和白血病的第二階段臨床試驗。BNP1350的第一階段的研究（被設(shè)計的克服了其它采用的喜樹堿的某些限制），顯示出劑量限制毒性是可逆的中性白細(xì)胞減少和血小板減少，沒有累積的骨髓抑制。該公司說：與類似的化合物不同，BNP1350與嚴(yán)重的腹瀉無關(guān)（3或4級），僅有兩位患者遭受了2級腹瀉。在15位評價患者的七位疾病穩(wěn)定時觀察到抗腫瘤活性。

　　同時，該公司的MDAM（在結(jié)構(gòu)上類似于甲氨喋呤的抗葉酸鹽）在抗固體腫瘤的臨床前研究中已顯示出“有希望的活性”。它有一些超過甲氨喋呤的優(yōu)點，包括更迅速的腫瘤吸收和減少對抵抗力的敏感性。

　　Vical公司的Allovectin-7

　　Vical公司的Allovectin-7是一種編碼為HLA-B7抗原的人體基因的DNA一類絡(luò)合物。在70年代晚期轉(zhuǎn)移的黑素瘤的患者第二階段試驗中招收的首批52位患者的10%之中顯示出：減少總的腫瘤負(fù)荷50%或更多。該公司說：在這組中，目前反應(yīng)的平均持續(xù)時間超過5個月。進(jìn)一步15%的患者的疾病得到穩(wěn)定。Vical公司說：它的DNA為基礎(chǔ)的候選藥品Leuvectin（它含有編碼的白介素-2），在43%的患有有限的轉(zhuǎn)移腎癌和輕微癥狀的患者中具有臨床活性。其中14%的患者經(jīng)歷了50%

　　的腫瘤負(fù)擔(dān)的減少，反應(yīng)的持續(xù)時間為12-19個星期并且正在持續(xù)之中。

　　Targeted Genetics公司的tgDcc-E1A在患有復(fù)發(fā)的頭和頸鱗狀細(xì)胞癌的20位評價的患者中可導(dǎo)致45%的目標(biāo)反應(yīng)或疾病的穩(wěn)定。該公司說：也觀察到完全的反應(yīng)。并且注意到，沒有報告與tgDOC-E1A有關(guān)的嚴(yán)重的付作用。Tafgeted Genetic公司目前正地第三階段的試驗中觀察tgDCC-E1A的復(fù)合治療。

　　Genentech公司的rhuMab-VEGF

　　Genentech公司已報告了rhuMab-VEGF（復(fù)合人化單克隆抗體——血管內(nèi)有皮細(xì)胞生長因子）的第二試驗階段的初期結(jié)果，證明了與標(biāo)準(zhǔn)化療結(jié)合用于患有晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌患者的潛力。研究涉及到104位以前未治療的患者，他們接受與5-Fu和亞葉酸結(jié)合的低或高劑量的抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，或者僅是后一種藥品。反應(yīng)比率在低劑量為40%，在高劑量為24%.與之相比，在僅是5-Fu/亞葉酸組中為17%.該公司說，這似乎對存活率有潛力的影響，雖然在低劑量組中平均的存活率還沒有達(dá)到17.3個月，與之相比，在高劑量抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子組中為16.1個月而在5-Fu/亞葉酸接受者中為13.6個月，這種產(chǎn)品也正在乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌中進(jìn)行評價。

　　Introgen和Aventis公司的P53基因治療劑

　　Ingrogen和Aventis公司的抵制腫瘤的P53基因治療劑與放射結(jié)合使用在治療非小細(xì)胞肺癌中已顯示出希望。在試驗中招收的17位患者中，29%經(jīng)歷了腫瘤控制（ 大于總疾病消退的50%）。最常見的副作用為心律不齊和惡心。兩家公司也報告了該產(chǎn)品在頭和頸，鱗狀細(xì)胞癌、前列腺癌和非小細(xì)胞癌中試驗的陽性耐受性和安全依據(jù)。他們正在開始P53基因治療劑在患有頭和頸癌的患者中進(jìn)行的第三階段的臨床 研究。

　　MGI Pharma公司的Irofulven

　　MGI Pharma公司的Irofulven的第二階段臨床試驗的中期數(shù)據(jù)顯示：該化合物在患有晚期胰腺癌時禮萊公司的扎西它賓Gemzar，gemcitabine）反應(yīng)已失敗的患者中具有抗腫瘤活性。在46位被評價的患者中，該公司注意到36位患者對6個月存活期的初期末端是可估計的。而七位患者已獲得了六個月的存活益處。一位患者已看到了完全的反應(yīng)，而另一位患者經(jīng)歷了腫瘤塊的84%的減少，Irofulven也正在卵巢和前列腺癌中進(jìn)行評價。

　　ISIS制藥公司的ISIS3521

　　根據(jù)在非小細(xì)胞肺癌中第Ⅰ/Ⅱ階段的臨床試驗數(shù)據(jù)，ISIS制藥公司已觀察到85%的患者接受它的抗感覺藥物ISIS3521與順氯氨鉑和百時美。施貴寶公司的紫杉醇（Taxol，paclitaxel）的結(jié)合使用取得了目標(biāo)反應(yīng)或疾病的穩(wěn)定。到目前為止，平均的存活期超過19個月，用目前的治療劑的平均存活大約為8個月。該公司將在今年后期開始進(jìn)行ISIS3521的第三階段的臨床試驗。

　　Amgen和Praecis制藥公司的abaxelix-depot-M

　　在最近舉行的美洲臨床腫瘤學(xué)會會議上，Amgen和Praecis制藥公司發(fā)表了從它們聯(lián)合開發(fā)的前列腺藥物abarelix-M試驗中確定的關(guān)鍵性的數(shù)據(jù)。預(yù)計該藥品在2001年被批準(zhǔn)，它將能夠產(chǎn)生10億美元的銷售額。

　　與在市場上的其它藥品不同，abarelix與睪酮最初的驟增無關(guān)。這種男性激素能引起大多數(shù)前列腺癌的生長。現(xiàn)在的激素治療，包括阿斯特拉。捷利康公司的Zoladex（gaserelin），對刺激黃體化激素釋放的激素起作用，但是在引起它降到很低濃度之前，最初增加了睪酮的含量。Abarelix作為釋放促性腺激素的激素拮抗劑起作用。是新種類前列腺癌藥物中的第一種。Amgen和PrarcB公司認(rèn)為可以提供功效的改善。另一種劑型abarelin-depot-F正在子宮內(nèi)膜異位的患者中進(jìn)行研究，

　　雖然該公司預(yù)測直到2003年才能接受對這種適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。

　　美國家用產(chǎn)品公司的Mylotarg

　　美國家用產(chǎn)品公司已獲得美國FDA批準(zhǔn)銷售它的抗癌藥物Mylotarg（注射用gemtuzumab）用于CD33-陽性急性骨髓白血病，它是第一種抗體目標(biāo)的化療藥物。

　　美國60歲以上的急性骨髓白血病患者有10000人，目前對于治療復(fù)發(fā)的急性骨髓的白血病沒有采用的藥品。

　　該公司稱：Mylolarg比其它化療藥物似乎付作用較少，包括感染和粘膜炎，雖然小組委員會對肝功能問題表示擔(dān)心。在臨床試驗中粘膜炎的發(fā)病率為4%，而另一種常見的化療特征，禿發(fā)與Mylotarg無關(guān)。

　　但是有某些嚴(yán)重的付作用與治療無關(guān)，47%的患者經(jīng)歷了貧血，90%的患者遭受了嚴(yán)重的中性白細(xì)胞減少。而99%的患者遭受了嚴(yán)重的血小板減少。該公司警告說：需要謹(jǐn)慎地進(jìn)行血液學(xué)監(jiān)測。在用藥的頭24小時期間，該藥品能夠產(chǎn)生輸液后的癥狀，發(fā)燒和寒戰(zhàn)，和不常見的低血壓和呼吸困難。

　　Mylotarg是人體的單克隆抗體，它的目標(biāo)是結(jié)合到腫瘤細(xì)胞存在的CD33抗原（全部急性骨髓白血病患者的80%-90%），在那里它將選擇釋放（Calicheamicin，寧可消滅 腫瘤細(xì)胞）。

　　在Mylotarg的三項第二階段的臨床試驗中，所涉及到的142位患者，單一治療導(dǎo)致26%的總的緩解率，而平均的存活持續(xù)時間為5.9個月。

　　Aventis公司的1275（flavopiridol）

　　Aventis公司在抗癌藥物方面，集中在flavopiridol（編碼1275），它具有一些作用機(jī)理，包括抑制循環(huán)依賴的激酶；抑制腫瘤血管的形成誘導(dǎo)caspase-3的活化和細(xì)胞死亡。這樣的多種活性意味著flavopirdol不能容易地由腫瘤細(xì)胞越過。目前，該藥物正在進(jìn)行逐步提高劑量的第Ⅱa階段的臨床試驗。flavopiridol經(jīng)患有慢性淋巴白血病的患者中顯示出期望，觀察到了淋巴節(jié)大小的縮小，沒有觀察到與劑量有關(guān)的毒性。flavopirdol將作為一種復(fù)合治療劑，在2003年上市以后的最高銷售額預(yù)計可達(dá)3.5億美元。

　　Warner-larnbert/Sankyo公司的Rezulin（glitazone）

　　在美洲臨床腫瘤學(xué)會會議上發(fā)表的研究顯示：Rezulin在治療癌癥方面具有潛力。

　　glitazone是一種過氧物酶體增殖活化γ受體興奮劑。在活體外已顯示出可抑制前列 腺癌的生長。

　　總共41位男性（平均年齡70歲）在局部治療或在雄性激素誘導(dǎo)后前列腺特定抗原上升，用troglitazone治療抗雄性激素撤銷。在具有雄性激素依賴的前列腺癌的12位男性中，有一位有PSA反應(yīng)，三位有微小的PSA減少。但是在29位患有雄性激素依賴的前列腺癌的男性中，沒有PSA反應(yīng)，四位患者有輕微的PSA減少。但是troglitazone與長期的穩(wěn)定治療有關(guān)。研究中其余的總共16位患者的血清PSA含量少于基線值的200%.

　　法國Beaufour Ipsen公司的BN80915

　　法國Beaufour Ipsen公司報告了它的新的topoisomerase-I抑制劑研究有期望的臨床前的數(shù)據(jù)。它被稱為BN80915.該公司說：由于該化合物的原始結(jié)構(gòu)，與其它的topisomerase抑制劑相比，例如史克比公司的Hycamtin（topotecan）具有較廣范圍的活性。

　　Beaufour Ipsen公司指出：這種化合物在15個人體腫瘤外移植中（包括結(jié)腸、卵巢、前列腺和胰腺），已證明了抗增生的活性，也觀察到化療難治性腫瘤的消退。

　　當(dāng)作為口服和不經(jīng)腸配方使用時，BN80915已顯示出超過功效的參照標(biāo)準(zhǔn)。該公司說： 這種化合物目前正處于難治到一線化療患者中的第一階段的研究之中。將在2000年年底在幾種腫瘤類型中開始第二階段的研究。已觀察到良好的耐受性，沒有胃腸付作用的證據(jù)。

　　西班牙Zeltia公司的ET-743

　　據(jù)最近舉行的美洲臨床腫瘤學(xué)會會議上發(fā)表的數(shù)據(jù)，西班牙的Zeltia公司說：它正在研究開發(fā)中的藥物ET-743（ecteinascidin）在治療某種類型的癌癥中已證明了功效。

　　ET-743是從海洋生物中生產(chǎn)的一系列抗癌藥物的一種，據(jù)認(rèn)為可抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。第二階段的臨床試驗已證明了在控制幾種亞型的軟組織肉瘤中的功效，具有良好的耐受性。總共60%的患者（10位患者中的6位）在兩年療程后，經(jīng)歷了疾病穩(wěn)定或輕微的反應(yīng)。而以前接受化療的12位患者中有四位（33%）有這樣的反應(yīng)。

　　Boehringer Ingelheim公司的抗癌新藥系列

　　Boehringer Ingelheim（貝林格爾。因格海姆）公司說：它在發(fā)現(xiàn)和研制抗癌新藥方面已投資了大約1億美元。該公司的生物還原烷化劑porfifomycin對含氟量低的細(xì)胞具有優(yōu)先的作用。并且，目前正處于晚期頭和頸癌的第三階段的研究之中。

　　BIBH1是一種人化單克隆抗體，目標(biāo)為成纖維細(xì)胞活化蛋白質(zhì)，它正處于第一階段的試驗中。該公司說：它在另一種人化單克隆抗體BIWA的臨床前和第一階段的研究中已看到了希望，它的目標(biāo)為特定的腫瘤CD44v6抗原。