海豹兒悲劇是我在學(xué)新藥注冊(cè)的時(shí)候老師講的案例，也是經(jīng)典案例，估計(jì)學(xué)藥的大家都知道。今天在科學(xué)松鼠會(huì)看到相關(guān)的文章忍不住拿上來(lái)分享給大家。

    在二甘醇悲劇催生的新藥申請(qǐng)流程中，廠家必須向FDA證明藥物的安全性。如果FDA在確定的時(shí)間范圍內(nèi)提不出質(zhì)疑，就必須通過(guò)。對(duì)于有效性則沒(méi)有強(qiáng)制性的要求。

    二戰(zhàn)之后，美國(guó)出現(xiàn)了大量的特效新藥，比如胰島素和各種抗生素。同時(shí)，各種神吹胡侃的“神效”也充斥人們的生活。參議員基福弗對(duì)此感到不滿，他在1960年提出了一項(xiàng)議案，主要內(nèi)容包括：控制藥價(jià)、強(qiáng)制制藥公司在新藥上市三年后與競(jìng)爭(zhēng)者分享專利（會(huì)收取一部分專利費(fèi)）、以及要求證明藥物的“有效和安全”等。

    雖然這個(gè)議案得到了當(dāng)政的的肯尼迪總統(tǒng)的贊揚(yáng)，但還是沒(méi)有得到廣泛的響應(yīng)。不出意外的話，通過(guò)的希望很渺茫。

    然而意外真的就來(lái)了。1957年，德國(guó)一家公司推出了一種叫做“反應(yīng)停”的藥物。它能有效緩解早孕反應(yīng)，隨后的幾年中在四十多個(gè)國(guó)家得到了批準(zhǔn)。1960年，F(xiàn)DA也收到了在美國(guó)上市的申請(qǐng)。

    當(dāng)時(shí)FDA負(fù)責(zé)藥物審查的弗朗西斯？凱爾西對(duì)反應(yīng)停是否會(huì)危害神經(jīng)系統(tǒng)有些疑慮，也就拖著遲遲沒(méi)有批準(zhǔn)。到1961年，世界各地出現(xiàn)了成千上萬(wàn)的“海豹兒”，而罪魁禍?zhǔn)渍�是反�?yīng)停。原來(lái)，它會(huì)影響胎兒發(fā)育。

    其實(shí)凱爾西的質(zhì)疑與此無(wú)關(guān)。如果不是這起悲劇，她可能因?yàn)榇罅康臏?zhǔn)媽媽們望著有效的藥物不能用而被批評(píng)為“官僚作風(fēng)”。然而，她的拖延歪打正著避免了美國(guó)陷入反應(yīng)停悲劇。于是，她和FDA就都成了英雄。

    正如二甘醇悲劇促進(jìn)了新藥申請(qǐng)流程的通過(guò)一樣，海豹兒悲劇讓FDA獲得了空前的威望。基福弗的議案在刪除了控制藥價(jià)和分享專利的部分之后，要求藥物“安全而且有效”的《基福弗——哈里斯修正案》很快獲得了通過(guò)。

    根據(jù)這個(gè)法案，制藥廠家必須向FDA提供足夠的證據(jù)來(lái)證明“安全和有效”，被批準(zhǔn)之后才能上市。而“有效性”的證據(jù)必須是“充分而且設(shè)計(jì)良好的研究”。對(duì)于制藥過(guò)程也要進(jìn)行監(jiān)管，藥物包裝上還必須注明副作用。

    實(shí)際上，《基福弗——哈里斯修正案》的通過(guò)是一段陰錯(cuò)陽(yáng)差的歷史。反應(yīng)停的悲劇來(lái)源于藥物的安全性不充分，而安全性已經(jīng)是當(dāng)時(shí)的新藥申請(qǐng)流程的要求。這個(gè)修正案的主要訴求是“有效性”，而反應(yīng)停的有效性卻是明顯的。

    無(wú)論如何，歷史和民眾往往只認(rèn)結(jié)果而不管過(guò)程。這個(gè)修正案對(duì)于美國(guó)的影響是深遠(yuǎn)的。在新法案之下，證明“藥物有效與安全”的責(zé)任在制藥公司。FDA不再象以前那樣，在一定時(shí)期內(nèi)拿不出反對(duì)意見(jiàn)就得通過(guò)。

    后來(lái)還實(shí)行了“四期臨床”——即新藥上市之后繼續(xù)跟蹤其安全性，如果副作用帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了療效帶來(lái)的好處，還是會(huì)被退市。這樣，經(jīng)過(guò)FDA批準(zhǔn) 的新藥，不安全的可能性大大降低了。被“充分而且設(shè)計(jì)良好的研究”所證明的有效性，也遠(yuǎn)比之前的個(gè)案或者醫(yī)生病人的主觀感覺(jué)要可靠。“吃不死人”而騙錢的藥物，不再容易獲得生存的空間。

    不過(guò)，這個(gè)法案也使得新藥開(kāi)發(fā)周期大大延長(zhǎng)，新藥的開(kāi)發(fā)成本明顯增加。一個(gè)新藥的開(kāi)發(fā)上市，經(jīng)常需要10年甚至更長(zhǎng)。上市藥物的可靠性增加了，但是病人和醫(yī)生的選擇都減少了。 此外，許多“可能救人”的新藥也遲遲無(wú)法得到應(yīng)用。

    在風(fēng)險(xiǎn)與收益之間，《基福弗——哈里斯修正案》只是做了一個(gè)選擇。至于這個(gè)選擇是不是最好，各界人士依然爭(zhēng)論不休。