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    生理學或醫(yī)學獎:探索人體"防線"的人

    2012-09-27 09:21  來源:醫(yī)學教育網    打印 | 收藏 |
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        北京時間10月3日下午5點30分,諾貝爾生理學或醫(yī)學獎揭曉,獲獎者是在免疫反應方面成績杰出的美國科學家布魯斯?巴特勒、盧森堡科學家朱爾斯?霍夫曼和加拿大科學家拉爾夫?斯坦曼。

        本年度的生理學或醫(yī)學獎備受關注,不止因為它是首個被頒發(fā)的諾貝爾自然科學獎項,還因為斯坦曼在該獎揭曉前3天剛剛離世。瑞典卡羅琳醫(yī)學院堅持為他頒獎,成了諾獎頒發(fā)給離世者的首例。

        第一道防線:守護神

        守護生物體健康的免疫反應,維護著內環(huán)境的穩(wěn)定,令病原性的細菌、病毒無法侵入。有效的免疫反應是免疫系統(tǒng)各部分生理功能的綜合體現,包括了抗原遞呈、淋巴細胞活化、免疫分子形成及免疫效應發(fā)生等一系列的生理反應。

        在這過程中,第一步起作用的是天然免疫反應,它是機體天然存在的,不需任何激發(fā)機制,“逢物必反”,對外來侵入物一概排斥。但長期以來,人們對這種自發(fā)式免疫反應的發(fā)生機制并不十分了解。

        主要研究對象為果蠅的朱爾斯?霍夫曼,就是科學界戲稱的“蟲子學家”。他開拓性的工作是在1996年完成的,當時他和同事發(fā)現,有一種與發(fā)育有關的Toll突變基因的果蠅,在細菌或真菌感染實驗中悉數死亡。他認為Toll基因可能有激活天然免疫系統(tǒng)之效,這首先撥開了天然免疫反應分子機制的冰山一角。

        但問題到這里還遠沒有結束,因為Toll基因自身并不能啟動免疫反應,它需要通過功能性的受體蛋白質才能發(fā)揮作用。

        霍夫曼的工作,引發(fā)了科學界對Toll基因在哺乳動物中作用機制的探索。布魯斯?巴特勒就處在這股潮流之中。1998年,他與同事在小鼠身上發(fā)現了關鍵的脂多糖受體,后被人們確認為一種參與天然免疫反應的重要蛋白質分子。脂多糖是革蘭氏陰性桿菌細胞壁的主要成分之一,在人體免疫系統(tǒng)對抗細菌入侵時,作為來源于病原體的抗原,會激起較強的免疫反應,激活免疫系統(tǒng)抵抗“入侵”。這種抵抗必須強度適中,太弱就無法阻止病原,太強又會引發(fā)劇烈的炎癥反應,造成心肺功能衰竭。

        脂多糖的重要作用被凸顯出來,成為人類在哺乳動物體內發(fā)現的第一種TLR(Toll樣受體)。霍夫曼與巴特勒的工作引發(fā)了人們尋找TLR的熱潮,迄今已有數十種TLR得到確認。這些TLR激發(fā)免疫反應的過程也被揭示出來:它們作為重要的抗原分子被抗原遞呈細胞捕獲,從而引起機體的免疫反應。

        第二道防線:清道夫

        免疫反應的第二個過程是適應性免疫反應,這種免疫反應征對性強,只攻擊害群之馬。如果病原躲過第一道防線偷溜進來,就要靠第二道防線“清道夫”了。它的作用不是把門守住,而是在“賊”已進門的情況下主動攻擊,把“賊”請出去。

        B淋巴細胞、T淋巴細胞就能主動攻擊病原,但它們的攻擊效率與明星細胞“樹突狀細胞”(以下簡稱“樹細胞”)比起來就要遜色不少了。樹細胞是體內最強的抗原遞呈細胞,具有激活T細胞和誘導免疫反應的特殊功能。它們本身有吞噬功能,要把入侵病原體的抗原以最豐富的形式傳遞給“上級”,所以它們的表面積非常大,以至于成了樹突狀,名字由此而來。

        早在1973年,拉爾夫?斯坦曼就發(fā)現并命名了樹細胞。他猜測,這種細胞可能在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用,于是想驗證它是否可以激活T細胞。這一觀點起初遭到懷疑,但他的猜測在細胞培養(yǎng)實驗中得到了證實。

        后來,斯坦曼與其他科學家又研究了適應性免疫系統(tǒng)可否在遭遇抗原時,選擇激活的時機。他們觀察到了樹細胞如何感受來自天然免疫系統(tǒng)的信號,從而激發(fā)T細胞主動出擊。這種機制保證了人體免疫系統(tǒng)能對病原刺激準確返應,避免“友軍誤傷”。

        9月30日,斯坦曼因胰腺癌去世,距離獲得諾獎只差3天。但諾貝爾委員會維持授獎的決定,令他成為第一位在過世后仍獲得諾獎的學者。

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