摘要：“F1000（Faculty of 1000 Medicine）”又名“千名醫(yī)學家”，是由美國哈佛大學和英國劍橋大學等全世界2500名國際頂級醫(yī)學教授組成的國際權(quán)威機構(gòu)。其中近期最受關(guān)注的七篇免疫學論文如下：

    1.利什曼原蟲RNA病毒與粘膜皮膚利什曼病的嚴重程度有關(guān)

    皮膚利什曼病又稱皮膚黑熱病，是由Donovan利什曼原蟲（Leishmania donovan）引起的慢性皮膚黏膜病變。目前已知的寄生于人體的利什曼原蟲有3種，Donovan利什曼原蟲主要寄生于內(nèi)臟，引起黑熱病，也可侵犯皮膚黏膜，引起皮膚利什曼病。熱帶利什曼原蟲， 不侵犯內(nèi)臟，只引起皮膚出現(xiàn)孤立性丘疹結(jié)節(jié)和潰瘍稱為東方癤。巴西利什曼原蟲，只侵犯皮膚黏膜，稱為皮膚黏膜利什曼病。

    瑞士洛桑大學生物化學系最近的研究表明皮膚利什曼病的嚴重程度與利什曼原蟲RNA病毒有關(guān)。利什曼原蟲攜帶過表達的RNA病毒（Leishmania RNA virus–1，LRV1）在體內(nèi)主要由TLR3進行識別，通過TLR誘導細胞因子和化學因子產(chǎn)生。奇怪的是，這些TLR3介導的小鼠的免疫反應變得更容易受到感染，并使動物足墊腫脹增加。因此，LRV1破壞了宿主的免疫反應，使機體不能準確地識別這些寄生蟲。

    由于機體在皮膚利什曼病早期即可識別LRV1，研究人員推測LRV1雙鏈RNA從死亡的寄生蟲體中釋放出來，LRV1破壞了宿主的免疫反應，使利什曼原蟲得以存活。這些結(jié)果可以使人們更好地了解該疾病的機理，以便提出更加準確的診斷與有效的治療措施。

    推薦理由：這一有趣的研究證實利什曼原蟲病毒感染可影響巨噬細胞中的先天免疫反應。利什曼原蟲侵犯到皮膚鼻咽組織，可導致粘膜皮膚利什曼病。

    A. Ives et al."Leishmania RNA virus controls the severity of mucocutaneous leishmaniasis，" Science， 331：775-78， 2011.

    2. 慢性皮膚粘膜念珠菌病與白介素-17免疫先天性缺陷

    慢性皮膚粘膜念珠菌�。–hronic mucocutaneous candidiasis disease，CMCD）是白色念珠菌引起的皮膚、指甲以及口腔和生殖器粘膜反復或持續(xù)感染。在這篇文章中報道了CMCD的兩個遺傳病因：常染色體隱性遺傳——細胞因子受體IL-17RA缺陷，以及常染色體顯性遺傳——細胞因子IL-17F缺陷。IL-17RA缺陷為完全性缺陷，細胞對同源和異源IL-17A及IL-17F反應均消失。相比之下，IL-17F缺陷為部分缺陷，IL-17F同源和異二聚體突變顯示活性受損，但并沒有消失。法國Necker醫(yī)科大學實驗表明，IL-17A與IL-17F是皮膚黏膜抵抗白色念珠菌必不可少的物質(zhì)，但在其他方面并無大的作用。

    研究者首先調(diào)查了一個法國兒童，他的父母是擁有摩洛哥血統(tǒng)的堂兄妹。他在新生兒期即患有白色念珠菌性皮炎，5個月大時表現(xiàn)出金黃色葡萄球菌性皮炎。臨床上和遺傳上排除了粘膜皮膚念珠菌病已知的原因，除了表現(xiàn)為粘膜皮膚念珠菌病缺乏其他表型，因此診斷為常染色體隱性遺傳粘膜皮膚念珠菌病。研究者對編碼IL-22、IL-22RA1、IL-10RB、IL-17A、IL-17F及IL-17RC的候選基因進行了測序。IL-22作為單體與其受體結(jié)合，組成IL-22RA1和IL-10RB，而IL-17A和IL-17F可以通過包括IL-17RA和IL-17RC鏈的受體發(fā)出信號組成同源或異二聚體。這個兒童IL17RA基因是c.850C>T無義突變純合子。IL17RA基因其他部分和另外6個基因序列中無其他突變。這個孩子的父母和同胞均表現(xiàn)健康，且突變等位基因為雜合子，符合常染色體隱性遺傳特點。這個突變等位基因在人類多態(tài)研究中心家系中52個人種群1065位健康對照者中發(fā)現(xiàn)。

    之后研究者又對一個來自阿根廷的具有粘膜皮膚念珠菌病常染色體顯性遺傳的多元化家族進行了研究。IL-22、IL-22RA、IL-10RB、IL-17RA、IL-17RC及IL-17°基因均無突變，但是指示病例的IL-17F基因出現(xiàn)雜合錯義突變。此外，對人類多態(tài)研究中心家系中1074位對照者進行了基因測序，發(fā)現(xiàn)此突變可能與多態(tài)性無關(guān)。

    推薦理由：這一針對人類展開的研究提供了是白色念珠菌與金黃色葡萄球菌引起的粘膜與皮膚感染的遺傳學證據(jù)，表明其可能與IL-17的先天免疫缺陷有關(guān)，與之前在動物模型獲得的研究結(jié)果相一致。

    A. Puel et al."Chronic mucocutaneous candidiasis in humans with inborn errors of interleukin-17 immunity，" Science， 332：65-8， 2011.

    3.利用秀麗線蟲研究抗病毒免疫

    研究人員發(fā)現(xiàn)攜帶天然感染宿主生物體病毒的秀麗線蟲可作為一種完美的模型體系用于研究抗病毒免疫及宿主病原體系統(tǒng)進化。

    過去由于缺乏感染病毒從而使得利用線蟲作為模式動物研究宿主病毒相互作用受到限制。在這篇文章中研究人員利用腸細胞具有異常形態(tài)學表型的野生型線蟲（C. elegans 和 C. briggsae）鑒定出了與已知的nodaviruses具有遠親關(guān)系的兩個新型RNA病毒。

    “模式生物是研究生物學必不可少的重要條件，我們渴望能通過線蟲深入了解病毒與宿主間的相互作用，”文章的作者王大衛(wèi)（音譯，Da wei wang）表示。

    推薦理由：是這是科學家們第一次在野生型線蟲中發(fā)現(xiàn)自然存在的病毒。這一發(fā)現(xiàn)為科學家們抗病毒機制研究提供了一個有用的模式生物。

    M.A. Felix et al."Natural and experimental infection of caenorhabditis nematodes by novel viruses related to nodaviruses，" PLoS Biol， 9：e1000586， 2011.

    4.免疫反應中IL-17分泌型T細胞的命運

    研究人員利用一種新型小鼠模型追蹤了表達激活性白介素17（IL-17A）的細胞命運。他們發(fā)現(xiàn)生成IL-17的輔助T細胞（T（H）17 cells）在不同的炎性環(huán)境中顯示不同的可塑性。白色念珠菌急性皮膚感染時，T（H）17細胞不分泌IL-17以外的其他細胞因子。而在實驗性慢性自身免疫性腦脊髓炎癥（EAE）中原本分泌IL-17的細胞轉(zhuǎn)而在脊髓中生成γ干擾素（IFN-γ）和其他的致炎細胞因子。利用這一模型研究人員深入地了解了在不依賴IL-17表達的條件下與T（H）17發(fā)育起源相關(guān)的效應性T細胞的功能命運。

    K. Hirota et al.， "Fate mapping of IL-17-producing T cells in inflammatory responses，"，12：255-63，2011.

    推薦理由：這是一項重要的研究，證實了在輔助T細胞T（H）17程序中IL-17分泌型細胞的命運可進一步受到炎癥條件的影響。

    5. 腫瘤浸潤調(diào)節(jié)性T細胞通過RANKL/RANK信號通路驅(qū)動乳腺癌轉(zhuǎn)移

    即使是乳腺癌、前列腺癌等沒有先發(fā)炎癥、感染病因的腫瘤，其生長和轉(zhuǎn)移進展也受炎性機制的影響。例如，前列腺癌轉(zhuǎn)移與晚期腫瘤中淋巴細胞浸潤以及2種腫瘤壞死因子（淋巴毒素lymphotoxin、細胞核因子-κB受體活化因子RANK及配體RANKL）的表達上調(diào)相關(guān)。但是，RANKL的來源及其在轉(zhuǎn)移中的作用尚未得到確認。RANKL與其受體RANK通過細胞核因子-κB受體（IκB）激酶-α（IKK-α）的抑制劑來控制妊娠期小葉腺泡細胞的增殖，而IKK-α是乳腺癌前體細胞自我更新和前列腺癌轉(zhuǎn)移所需的成分。

    在這篇文章中，研究人員檢驗了RANKL， RANK和IKK-α是否也參與乳腺癌轉(zhuǎn)移過程。事實上，對常在轉(zhuǎn)移性癌中增多并過表達原癌基因Erbb2的乳腺癌細胞而言，RANK信號通路在其肺轉(zhuǎn)移發(fā)生過程中扮演重要角色。轉(zhuǎn)Erbb2基因癌細胞的轉(zhuǎn)移播散同樣需要CD4 CD25 T細胞的參與，該型細胞主要的轉(zhuǎn)移前功能即產(chǎn)生RANKL.在小鼠及人乳腺癌中，大多數(shù)產(chǎn)生RANKL的T細胞緊鄰平滑肌肌動蛋白 （SMA） 的基質(zhì)細胞，并表達由調(diào)節(jié)性T細胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄因子叉頭型基因P3 （FOXP3）。肺轉(zhuǎn)移對T細胞的依賴可被外源性RANKL所替代，RANK 人乳腺癌細胞同樣對肺轉(zhuǎn)移有驅(qū)動作用。這些結(jié)果均與腫瘤浸潤性CD4 或FOXP3 T細胞對人乳腺癌預后的不良影響相符，顯示以針對RANKLRANK的靶向治療輔助對原發(fā)腫瘤的根治性切除可能起到預防復發(fā)轉(zhuǎn)移的作用。

    W. Tan et al."Tumour-infiltrating regulatory T cells stimulate mammary cancer metastasis through RANKL-RANK signaling，" Nature 470：548-53， 2011.

    推薦理由：這篇論文描述了一個有趣的新發(fā)現(xiàn)，證實調(diào)控T細胞可通過RANKL/RANK相互作用直接促進乳腺癌轉(zhuǎn)移。

    6.嗜酸性粒細胞幫助維持骨髓漿細胞的存活

    漿細胞在長期免疫中起至關(guān)重要的作用。一直以來科學家們都認為有一些漿細胞長期生存在骨髓的特異性生物環(huán)境中。

    在這篇文章中研究人員證實骨髓嗜酸粒細胞與漿細胞定位在相同的環(huán)境中，為漿細胞提供存活因子。在體外實驗中，研究人員證實嗜酸性粒細胞可通過分泌增殖誘導配體APRIL和白介素6 （IL-6）促使?jié){細胞存活。在嗜酸性粒細胞缺陷的小鼠中，研究人員發(fā)現(xiàn)骨髓中的漿細胞數(shù)量相對較低。重建實驗結(jié)果表明嗜酸性粒細胞對維持骨髓中記憶漿細胞起關(guān)鍵性作用。嗜酸性粒細胞缺陷可誘導長期存活的骨髓漿細胞發(fā)生凋亡。新研究結(jié)果表明嗜酸性粒細胞是維持骨髓中漿細胞長期存活的必需因子。

    V.T. Chu et al.， "Eosinophils are required for the maintenance of plasma cells in the bone marrow，" Nat Immunol， 12：151-19， 2011.

    推薦理由：提供了嗜酸性粒細胞重要的生命維持功能的明確且直接的證據(jù)。

    7.CD80與CD86反內(nèi)吞：CTLA-4功能的分子基礎(chǔ)

    細胞毒性T淋巴細胞抗原（CLTA-4）是T細胞免疫反應中的一個必需負調(diào)控因子。CLTA-4與刺激受體CD28分享兩個相同的配體CD80和CD86.在這篇文章中，研究人員證實CLTA-4能夠通過反內(nèi)吞從競爭細胞處捕獲它的配體，抑制它們對T細胞的激活作用。這一研究發(fā)現(xiàn)為我們提供了一種抑制免疫的新機制。

    O.S. Qureshi et al.， "Trans-endocytosis of CD80 and CD86： a molecular basis for the cell-extrinsic function of CTLA-4，" Science， 332：600-3， 2011.

    推薦理由：這一研究是科學家們對細胞毒性T淋巴細胞抗原（CLTA-4，一種抑制T細胞反應和避免自身免疫的T細胞受體）抑制功能的機制研究的一個重大突破。

    “Faculty of 1000 Biology”創(chuàng)辦于2002年1月，是一種在線科研評價系統(tǒng)，其推薦原則立足于論文本身的科學意義而非發(fā)表在什么雜志上。該系統(tǒng)根據(jù)全球2300多名資深科學家的意見，提供對近期發(fā)表的生物科學論文的快速評論，目的是幫助廣大科研人員遴選和發(fā)現(xiàn)有價值的研究工作。該機構(gòu)專家根據(jù)論文對當前世界生物醫(yī)學和臨床實踐的貢獻程度和科學價值，每年對全球SCI文章總數(shù)不足千分之二的優(yōu)秀精品醫(yī)學論文進行推薦和點評，并賦予“F1000論文”稱號向醫(yī)學界推薦，涵蓋了醫(yī)學各個學科，是一項很高的學術(shù)榮譽。