作者簡介：

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/協(xié)和醫(yī)科大學(xué)研究生院畢業(yè)，研究員，教授，博士生導(dǎo)師，獲政府特殊津貼，中國醫(yī)師協(xié)會兒童健康專業(yè)委員會主任委員，亞洲兒科營養(yǎng)聯(lián)盟主席，國際兒童食品法典委員會核心組專家(CAC Codex)。國家玩具召回小組專家委員會專家，全國特殊膳食標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會委員，國家”十一五”期間全國家庭教育專家團成員。中國人民解放軍優(yōu)生優(yōu)育中心名譽主任，北京軍區(qū)總醫(yī)院技術(shù)顧問，中國人民解放軍北京軍區(qū)總醫(yī)院附屬八一兒童醫(yī)院名譽院長。

       1987年獲國家科技進步二等獎，1996年獲吳階平醫(yī)學(xué)研究獎，1998年獲北京市科技進步叁等獎兩次，1998年獲劉士豪兒科研究一等獎，1998、1999、2001年獲中華兒科雜志優(yōu)秀論文獎，1999年獲北京市科學(xué)技術(shù)進步獎叁等獎，2000年諸福棠兒科醫(yī)學(xué)獎兩次，2000年中華醫(yī)學(xué)會優(yōu)秀論文獎二等獎一次、叁等獎二次，1983－2000衛(wèi)生局科技進步獎（1，2，3等）12次，2002年獲楊崇瑞婦幼衛(wèi)生獎，2005年獲“中華醫(yī)學(xué)雜志”1915-2005年(90年)發(fā)表論文最多，被引次數(shù)最高的“金筆獎”。2007年獲中華兒科雜志1978-2006年發(fā)表論文最多，被引次數(shù)最高第一名作者獎。

發(fā)表論文300篇 著書12本 1998年應(yīng)美國克林頓總統(tǒng)邀請參加在桂林召開的五人環(huán)保圓桌會議。

主要內(nèi)容：

    微生態(tài)學(xué)(有益菌群)研究呈快速發(fā)展趨勢。活菌食品(酸奶)成主導(dǎo)產(chǎn)品【注：納豆要比酸奶功效強大的多，宣教任重道遠！】，同時，把生態(tài)學(xué)接納為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的一個學(xué)科。

    益生菌(Probiotics): 又叫益生劑，或生物治療劑(Biotherapeneic agent BTA).國外把功能性食品也包括在內(nèi),約有200-300種.其定義是“微生物的食物添加劑，它能促進腸道菌群的平衡” (Fuller,1989)，還有一個定義是：“微生物細胞的制備或準(zhǔn)備，是微生物細胞的成分，它有利于宿主的健康” (Salmnen et al ,1999)。其基本功能是恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡,恢復(fù)腸道菌膜屏障,提高腸道定植抗力.

    益生元(Prebiotics):其定義是：“一種不被吸收的食物成分，它刺激結(jié)腸中一種或有限的幾種細菌的生長或活動能力，從而產(chǎn)生有益于宿主健康的作用” ( Gibson and Roberfroid,1995)。其功能是促進腸道有益菌優(yōu)勢生長,提高定植抗力,抑制外源性潛在致病菌(PPMOs)生長及有害代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生.

    維護保持定植抗力的其他措施還有,一.選擇性腸道去污染(SDD).推薦易感者短期使用. 二.抗生素滅活分子(AIMs)減少抗生素對腸道微生態(tài)的干擾作用,維持正常定植抗力,抑制條件致病菌過度生長和定位,降低腸道正常菌群耐藥菌的產(chǎn)生,降低內(nèi)源性感染的發(fā)生.

    維護腸道屏障功能:目的修復(fù)保護腸上皮細胞功能.有效措施包括,盡早恢復(fù)經(jīng)腸道營養(yǎng).在經(jīng)腸道營養(yǎng)配方中加入燕麥,精氨酸等免疫營養(yǎng)劑.對不能經(jīng)腸道營養(yǎng)者,應(yīng)補充足量谷氨酰胺,同時給予生長激素,以促進腸上皮細胞生長,維持血液動力學(xué)穩(wěn)定,改善組織灌流,減少缺血/再灌注損傷的重要措施.

    抗微生物肽(Antimicrobial prptides, AMPs)在哺乳類,鳥類,兩棲類,昆蟲,植物中發(fā)現(xiàn)大量微生物肽,種類大100多種.人體由上皮細胞等合成的抗微生物肽廣泛分布與粘膜表面,形成一道防止微生物定植功能的生化屏障補充外源性SigA是修復(fù)腸道免疫功能屏障的有效方法.

 以雙歧桿菌為中心的生理性細菌研究：

雙歧桿菌是人體腸道正常菌群中占位密度最大,數(shù)量最大幾乎不致病的生理性細菌.它與人類的免疫功能,代謝定植抗力,抗腫瘤,抗衰老抗炎等生理功能密切相關(guān).

雙歧桿菌的黏附機理.雙歧桿菌胞壁脂磷璧酸(Lipoteiehoic acid LTA),完整胞璧肽聚糖(whole potidoglycan WPG)和細胞壁間蛋白(cell well protein CWP)這些雙歧桿菌細胞壁上的主要成分都參與了雙歧桿菌的黏附作用.雙歧桿菌對粘膜受體的黏附作用還存在一個物質(zhì)---;連素.以前認為它是耐熱的小分子蛋白.現(xiàn)在認為它可能是SCFA或RNA類物質(zhì),粘膜上受體可能是大分子甘露糖類蛋白質(zhì)這種黏附是一種可逆性特異性結(jié)合。

黏附是定植的第一步,還與細胞間信息傳遞有關(guān).雙歧桿菌作為生理性細菌與大腸桿菌(EPEC)作為致病性細菌與腸粘膜上皮細胞受體黏附后的區(qū)別在于: 致病性大腸桿菌黏附后①引起被黏附腸上皮粘膜細胞刷狀絨毛局部脫落,變形和壞死;②引起腸粘膜上皮細胞內(nèi)骨架積聚,使高爾基體,線粒體等同壓縮,變形,細胞質(zhì)外泄而喪失功能;③粘膜上皮細胞內(nèi)鈣貯存池釋放大量鈣離子使細胞內(nèi)鈣離子濃度急劇上升,造成細胞內(nèi)代謝紊亂,引起細胞變性,退化和死亡.雙歧桿菌黏附后不引起細胞刷狀緣或胞內(nèi)骨架變化僅僅引起細胞鈣離子通道開放,食細胞內(nèi)鈣離子緩慢,溫和升高,不改變細胞代謝,不造成細胞損害，傳遞溫和的共生信息。黏附是能否定植的第一步,也是信息傳遞過程(基因流)。雙歧桿菌黏附傳遞溫和共生信息,大腸桿菌黏附啟動鈣離子釋放造成胞內(nèi)鈣離子濃度上升,引起細胞功能受損。

   微生態(tài)制劑及其作用機理：

    微生態(tài)制劑又叫益生劑(Probiotics),也叫生物治療劑(Biotherapeneic agent BTA).國外把功能性食品也包括在內(nèi),約有200-300種.外國是第一個將微生態(tài)制劑歸為生物制品的國家,并將其規(guī)范化進入我國藥典.獲國家藥檢局批準(zhǔn)的微生態(tài)制劑已有14個.年產(chǎn)值達4-5億元.其發(fā)展的瓶頸是作用機理不清.開發(fā)面臨的問題①生產(chǎn)菌種的選取:菌種來源,定植力,增植力,提供屏障功能及正常組合和生態(tài)效應(yīng)等;②標(biāo)準(zhǔn)檢測方法,藥代動力學(xué)及藥效學(xué)檢測.藥效學(xué)包括:對機體定植抗力維持及檢測方法的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范化,相應(yīng)動物模型的建立和檢測。

    微生態(tài)制劑分類:分為三類:①原籍菌性生物制劑(BTA);②共生菌性生物制劑BTA;③真菌性生物制劑(BTA).

介紹近年來機制研究的認識.一,藥代動力學(xué)研究,主要是定植性,即活菌制劑黏附問題. 以原籍菌為例,雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌.一般定植時間不少于5-7天.如果定植時間不能持久,但增殖迅速也同樣能達到微生態(tài)制劑防治效果.如:嗜熱鏈球菌和保加利亞乳桿菌,只能定植48小時,但能快速增殖.生理性真菌制劑 拉德酵母菌制在腸道很快定植,又不能迅速增殖,但只要不斷服用該制劑,也可以達到治療效果.因此,目前認為:黏附是定植的重要環(huán)節(jié),快速增殖和不斷服用也是可以起到微生態(tài)制劑調(diào)整腸道菌群的作用.二.微生態(tài)制劑對抗致病菌或條件致病菌作用機理. 問題核心是能否提高機體定植抗力(Colonization resistance )

    目前沒有成功實驗。國外的體外實驗證明雙歧桿菌,乳桿菌等生理性細菌可以拮抗致病菌或條件致病菌生長,繁殖。表明BTA治療在于正常菌群建立之前阻止致病菌的繁殖,爭取時間重建定植抗力。

    關(guān)于生理性細菌對抗致病菌的認識,目前有兩個:

一.生理性細菌本身可以產(chǎn)生細菌類抗菌物質(zhì);

二.生理性細菌的強黏附作用造成空間阻擋效應(yīng). 實驗來自悉生生物或無菌動物模型.生理性細菌產(chǎn)生的細菌類物質(zhì)包括四種:①小分子耐熱多肽;②大分子耐熱蛋白質(zhì);③被體內(nèi)酶修飾的多肽分子;④對熱不穩(wěn)定的蛋白質(zhì)類物質(zhì)。

一般來說,這些細菌素屬于窄譜抗菌物質(zhì),僅對同類細菌有抗菌作用.也有些細菌素屬于廣譜抗菌物質(zhì)對格蘭氏陽性和陰性菌都有抗菌作用。

這種拮抗作用不僅來自生理性細菌產(chǎn)生的細菌素類物質(zhì),作為益生劑的生理性細菌還可刺激機體(宿主)產(chǎn)生抗菌物質(zhì)-----腸源性防御素.腸源性防御素由宿主腸上皮細胞合成,由29-45個氨基酸殘基組成的陽離子多肽�？捎赡c潘氏細胞產(chǎn)生具有廣譜高效的抗微生物活性.益生劑對致病性細菌生物拮抗作用的另一個機制是競爭性抑制。

除了營養(yǎng)爭奪外還有空間位置或受體位點的爭奪。營養(yǎng)爭奪:種群個體間存在營養(yǎng)爭奪,目前還沒有實驗證明哪類代謝途徑簡易而又較強的競爭性能排斥其他代謝途徑的目的.受體位點爭奪:基本上是先入為主。

空間位阻的生物拮抗機制:所謂空間位阻指益生菌黏附定植后,在黏附位點的周圍空間上可以阻止致病菌或條件致病菌在其周圍位點上再黏附。此種作用有三個特點:⑴先入為主(不論死菌還是活菌);②黏附點周圍空間阻擋(空間位置競爭);③有一定的劑量依賴關(guān)系。

                 微生態(tài)學(xué)進展和發(fā)展趨勢

                                                                           丁宗一