一、顯著的保肝降酶作用

目前，有認(rèn)為聯(lián)苯雙酯僅能對肝細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)氨酶活力產(chǎn)生暫時(shí)的可逆性抑制作用，而不能改變肝組織的病理損傷過程。這一觀點(diǎn)的產(chǎn)生主要來源于臨床上用聯(lián)苯雙酯治療肝炎患者，在停藥后可出現(xiàn)反跳現(xiàn)象。然而大量的動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究的結(jié)果表明，上述的觀點(diǎn)是片面的。實(shí)際上，聯(lián)苯雙酯可減輕各種致病因子對肝組織的結(jié)構(gòu)損傷，具有顯著的保肝降酶作用。

符鐵波等采用原代大鼠肝細(xì)胞體外培養(yǎng)的方法，觀察了四氯化碳(CCL4)和D－氨基半乳糖致肝損害時(shí)聯(lián)苯雙酯的保護(hù)作用，電鏡下掃描發(fā)現(xiàn)CCL4中毒組大鼠肝細(xì)胞膜表面的絨毛疏松、脫落和融合突起，排列不整齊，形狀不規(guī)則，膜損傷率達(dá)89％，但予聯(lián)苯雙酯預(yù)處理后，CCL4所致的肝細(xì)胞膜表面損傷的程度則明顯減輕，絨毛排列較規(guī)則和致密，脫落和融合突起現(xiàn)象減少，膜表面較光滑，形狀較規(guī)則，膜損傷率降至54％。由D－氨基半乳糖引起的肝損傷，聯(lián)苯雙酯亦有類似的保護(hù)作用。此實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)連續(xù)1O天給大鼠口服聯(lián)苯雙酯能明顯增加肝臟核糖體特別是游離型核糖體蛋白質(zhì)和RNA含量，由此推測聯(lián)苯雙酯可通過增加二者含量，加速細(xì)胞固有結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的合成，加強(qiáng)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，從而增強(qiáng)肝細(xì)胞對毒物的抵御能力和損傷修復(fù)能力。汪茂榮等亦通過體外胎肝細(xì)胞CCL4中毒模型，發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯雙酯能明顯減輕CCL4引起的肝細(xì)胞損傷，不僅ALT和AST的釋放明顯減少，細(xì)胞膜表面結(jié)構(gòu)的完整性也受到保護(hù)，且聯(lián)苯雙酯對肝細(xì)胞膜的穩(wěn)定程度與其降低轉(zhuǎn)氨酶程度相一致。

el-Sawy等報(bào)道聯(lián)苯雙酯對正常大鼠肝臟酶類無明顯影響，但可明顯降低化學(xué)性肝損傷大鼠的肝臟酶類水平，且病理學(xué)檢查顯示肝組織學(xué)有所改善。陳少華等體外研究的結(jié)果表明，在體外ALT、AST的活性并不受聯(lián)苯雙酯溶液濃度的影響，證實(shí)聯(lián)苯雙酯不是轉(zhuǎn)氨酶的可逆性抑制劑，提示聯(lián)苯雙酯降酶的機(jī)理不是聯(lián)苯雙酯對血清酶的直接抑制作用，而主要是通過改善肝細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能來實(shí)現(xiàn)的。我們最近的實(shí)驗(yàn)研究亦證明，聯(lián)苯雙酯不僅能顯著降低CCl4所致急性肝損傷大鼠血清ALT、A水平，而且經(jīng)肝組織切片發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯雙酯可明顯減輕肝細(xì)胞脂肪變性、炎細(xì)胞浸潤和纖維組織增生。上述多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，聯(lián)苯雙酯的保肝降酶機(jī)理與其穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，增強(qiáng)對肝細(xì)胞損傷的修復(fù)，改善肝組織的病理損害有關(guān)。

在臨床研究方面，應(yīng)用聯(lián)苯雙酯與甘利欣(目前很常用且被公認(rèn)為有保肝降酶作用的甘草酸制劑)對慢性肝炎進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)，結(jié)果表明聯(lián)苯雙酯的療效遠(yuǎn)優(yōu)于甘利欣。郭雅玲等觀察到使用聯(lián)苯雙酯治療慢性病毒性肝炎時(shí)，ALT、AST均可降至正常，只是兩者在復(fù)常時(shí)間和下降幅度方面存在著差別，原因可能與及AST在肝細(xì)胞內(nèi)分布不同(主要分布在胞漿而AST主要分布在線粒體內(nèi))，線粒體膜修復(fù)慢于肝細(xì)胞膜修復(fù)有關(guān)。他們還發(fā)現(xiàn)用聯(lián)苯雙酯后血清ALT、AST下降的同時(shí)血清膽紅素亦隨之下降，伴白蛋白水平升高和患者自覺癥狀改善，進(jìn)一步說明聯(lián)苯雙酯在降低ALT、AST的同時(shí)修復(fù)損害的肝細(xì)胞，改善肝功能。另外，有研究表明聯(lián)苯雙酯可在調(diào)整紅細(xì)胞膜屏障功能的前提下，維持紅細(xì)胞的可塑性和變形性，改善血液流變性，促進(jìn)血液循環(huán)及對肝細(xì)胞的供血、供氧，這對維持或恢復(fù)肝細(xì)胞的正常功能狀態(tài)是大有裨益的。

二、解毒作用實(shí)驗(yàn)研究表明，聯(lián)苯雙酯具有增強(qiáng)肝臟解毒功能和減輕肝臟病理損傷的作用。肝臟是生物轉(zhuǎn)化作用的主要器官，在肝細(xì)胞微粒體、胞液、線粒體等部位均存在有關(guān)生物轉(zhuǎn)化的酶類，其中最重要的是肝微粒體細(xì)胞色素P450酶系。聯(lián)苯雙酯可增加肝微粒體細(xì)胞色素P450含量，使谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)的活性明顯增高，因而能明顯增強(qiáng)肝臟解毒功能，減輕肝臟的病理損傷。在黃曲霉素B1(AFB1)引起的大鼠肝臟損傷實(shí)驗(yàn)中，用聯(lián)苯雙酯可明顯降低AFB1引起的大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶升高。聯(lián)苯雙酯作為肝微粒體細(xì)胞色素P4502B1的誘導(dǎo)劑，可誘導(dǎo)其介導(dǎo)的7－戊氧基試鹵靈O-脫烷基化酶(PROD)和GST的活性。因此，聯(lián)苯雙酯可通過增加大鼠肝臟對AFB1代謝的解毒功能起到肝保護(hù)作用。此外，聯(lián)苯雙酯還可有效地防治抗癌藥、抗結(jié)核藥、抗精神病藥、激素等引起的藥物性肝損害，其作用機(jī)理可能也與誘導(dǎo)肝臟細(xì)胞色素P450酶系的活性加快藥物在肝臟的代謝有關(guān)。

三、抗氧化作用自由基對肝損害起著不可忽視的作用，其對肝細(xì)胞的毒性作用要通過兩種方式進(jìn)行：(1)活化分子氧，產(chǎn)生超氧離子，使細(xì)胞膜上的多價(jià)不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)氧化，從而破壞肝細(xì)胞內(nèi)膜結(jié)構(gòu)導(dǎo)致肝臟受損，功能障礙；(2)自由基易和膜蛋白及酶蛋白結(jié)合，使肝細(xì)胞內(nèi)抗氧化物和蛋白含量降低，影響物質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)的分解代謝。el-Sawy等研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯雙酯能明顯增高正常大鼠和化學(xué)性肝損傷大鼠肝臟內(nèi)還原型谷胱甘肽、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽還原酶，并降低膜脂質(zhì)過氧化的最終分解產(chǎn)物丙二醛的含量。Kim等發(fā)現(xiàn)給予大鼠聯(lián)苯雙酯能降低酒精性肝脂肪變性所致甘油三酯和膽固醇升高，并可抑制肝勻漿中丙二醛的生成?？梢娐?lián)苯雙酯可能具有明顯的抗氧化作用，能降低肝臟脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護(hù)肝細(xì)胞生物膜結(jié)構(gòu)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生和改善肝臟功能。國內(nèi)李燁等也報(bào)道聯(lián)苯雙酯可顯著改善他克林(THA)引發(fā)的肝損傷，并認(rèn)為聯(lián)苯雙酯的肝保護(hù)機(jī)理可能亦與其降低THA引發(fā)的肝脂質(zhì)過氧化反應(yīng)有關(guān)。

四、抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用肝炎病毒感染可致機(jī)體免疫系統(tǒng)活化，產(chǎn)生并釋放多種細(xì)胞因子，保護(hù)機(jī)體和抵抗侵襲。但在某些情況下，過量產(chǎn)生的細(xì)胞因子則可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，如內(nèi)毒素血癥時(shí)，單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子一a(TNF-a)、白細(xì)胞介素1(IL_1)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素8(IL-8)等的能力大大增強(qiáng)，這些細(xì)胞因子通過復(fù)雜的協(xié)同效應(yīng)，擴(kuò)大肝內(nèi)炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷，引起病理性損害。有研究發(fā)現(xiàn)給予大鼠聯(lián)苯雙酯預(yù)處理后可抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的I-kappaBa降解，降低NF-~cB活性，抑制肝臟TNF-amRNA的表達(dá)，降低血漿TNF-a水平。NF-~cB是具有多樣和重要功能的轉(zhuǎn)錄因子，它調(diào)控大多數(shù)炎性因子基因的表達(dá)，在機(jī)體免疫反應(yīng)和免疫應(yīng)答中起著中心調(diào)控作用，LPS可通過激活單核細(xì)胞NF-~cB來誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子TNF-a的合成。TNF-a在內(nèi)毒素所致肝損傷中起著重要作用，它能迅速啟動單核一巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，促進(jìn)趨化因子和粘附因子的合成，活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其趨化聚集于肝臟，釋放蛋白酶或氧自由基，造成肝細(xì)胞損傷。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明聯(lián)苯雙酯可通過抑制TNF-a的形成進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯雙酯還能有效地阻止乙醇誘導(dǎo)的體液免疫抑制，表現(xiàn)為聯(lián)苯雙酯促進(jìn)脾溶血空斑形成細(xì)胞(PFC)產(chǎn)生，使血細(xì)胞凝集效價(jià)復(fù)常，提高次級IgG抗體對牛血清白蛋白的應(yīng)答。聯(lián)苯雙酯也可預(yù)防CC14誘導(dǎo)的免疫毒性作用，提高脾臟、胸腺指數(shù)，增強(qiáng)NK細(xì)胞及吞噬細(xì)胞的活性。有學(xué)者在對酮康唑所致免疫抑制小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)苯雙酯和酮康唑聯(lián)合可增強(qiáng)對綿羊紅細(xì)胞(SRBC)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)及NK細(xì)胞、吞噬細(xì)胞的活性，說明聯(lián)苯雙酯能提高受酮康唑免疫抑制小鼠的免疫功能。由此可見，聯(lián)苯雙酯無論是對體液免疫抑或細(xì)胞免疫都可能具有一定的調(diào)節(jié)作用。