帕金森病的藥物治療都有哪些呢?
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治療目的
藥物治療帕金森病的目的主要是改善癥狀,還不能達到阻止疾病進展的目的[1]。治療的目標(biāo)是延緩疾病進展、控制癥狀,并盡可能延遲癥狀控制的年限,同時盡量減少藥物的不良反應(yīng)和并發(fā)癥[1]。
藥物治療用以恢復(fù)紋狀體DA與Ach遞質(zhì)系統(tǒng)平衡,應(yīng)用抗膽堿能和改善DA遞質(zhì)功能藥物,改善癥狀。
診療的原則
綜合診療、藥物治療為主、改善癥狀、延緩病程、提高生活質(zhì)量[1]。
用藥原則
①強調(diào)治療方案個體化,小劑量開始,緩慢增加劑量,應(yīng)堅持“細(xì)水長流,不求全效”的原則,達到用“最小的劑量達到最滿意的效果”[1]。
從小劑量開始,緩慢遞增,盡量用較小劑量取得滿意療效;
治療方案個體化,根據(jù)患者年齡、癥狀類型和程度、就業(yè)情況、藥物價格和經(jīng)濟承受能力等選擇藥物;
②單藥不能維持療效時,可考慮聯(lián)合用藥,不能隨意增減藥物,避免突然停藥。如服用金剛烷胺過程中一旦出現(xiàn)意識模糊和幻覺等精神癥狀,不管患者對藥物反應(yīng)如何,均應(yīng)緩慢撤藥[1]。聯(lián)合多種藥物出現(xiàn)副作用時,應(yīng)逐步減量或停藥,應(yīng)根據(jù)“后上先撤”原則[1]。
③帕金森病藥物治療復(fù)雜,近年來推出的輔助藥物DR激動藥、MAO-B抑制劑、兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)等,與復(fù)方多巴合用可增強療效、減輕癥狀波動、降低復(fù)方多巴劑量,單獨使用療效不理想,應(yīng)權(quán)衡利弊,適當(dāng)選擇聯(lián)合用藥。
④在功能失代償初期應(yīng)盡可能首選非左旋多巴類藥物(抗膽堿能藥、金剛烷胺、受體激動劑、單胺氧化酶抑制劑等)[1]。
抗膽堿能藥
抗膽堿能藥對震顫和強直有效,對運動遲緩療效較差,適于震顫明顯年齡較輕患者。
苯海索,開始一日1mg,以后每3——5日增加2mg至療效最佳而又不出現(xiàn)不良反應(yīng)為止,分3——4次服,一日極量為20mg[1]。老年人酌情減量[1]。使用苯海索時注意按時服藥,如果發(fā)生漏服應(yīng)盡快補服,如離下次服藥時間不到2小時,則不宜補服,且下次劑量不需要加倍[1]。長期應(yīng)用可能影響認(rèn)知功能,因此70歲以上老年人慎用[1]。
常用安坦(artane)1——2mg口服,3次/d;開馬君(kemadrin)2.5mg口服,3次/d,逐漸增至20——30mg/d。其他如苯甲托品(cogentin)、環(huán)戊丙醇(cycrimine)、安克痙(akineton)等,作用與安坦相似。副作用包括口干、視物模糊、便秘和排尿困難,嚴(yán)重者有幻覺、妄想。青光眼及前列腺肥大患者禁用,可影響記憶功能,老年患者慎用。
金剛烷胺(amantadine)
金剛烷胺對改善運動緩慢和強直癥狀比對震顴好[1]。
金剛烷胺可以促進DA在神經(jīng)末梢釋放,阻止再攝取,并有抗膽堿能作用,是谷氨酸拮抗藥,可能有神經(jīng)保護作用,可輕度改善少動、強直和震顫等,早期可單獨或與安坦合用。
一般起始劑量50mg,一日2次,可用至100mg,一日1次,一周后增加至100mg,一日2次,通常與其他藥物聯(lián)合治療,每日極量400mg[1]。
起始劑量50mg,2——3次/d,1周后增至100mg,2——3次/d,一般不超過300mg/d,老年人不超過200mg/d。藥效可維持?jǐn)?shù)月至1年。副作用較少,如不安、意識模糊、下肢網(wǎng)狀青斑、踝部水腫和心律失常等,腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍和肝病患者慎用,哺乳期婦女禁用。
也可用其衍生物鹽酸美金剛烷(memantine hydrochloride)。
多巴胺替代療法
一般采用左旋多巴脫羧酶抑制劑的復(fù)方制劑,常用多巴絲肼(左旋多巴/芐絲肼,200mg/50mg),適用于各種類型和各階段的帕金森病患者[1]。第一周開始劑量125mg,一日2次,第二周起每日劑量增加125mg直至合適的治療量,有效劑量通常在一日500——1000mg,分3——4次服,總量不宜超過一日1000mg[1]。少數(shù)患者首次劑量可由62.5mg開始,每3——5天加量一次,逐漸增加至合適療效最好又不出現(xiàn)不良反應(yīng)的治療劑量[1]。
左旋多巴(L-dopa)及復(fù)方左旋多巴:
L-dopa是治療帕金森病有效藥物或金指標(biāo)。作為DA前體可透過血腦屏障,被腦DA能神經(jīng)元攝取后脫羧變?yōu)镈A,改善癥狀,對運動減少有特殊療效。由于95%以上的L-dopa在外周脫羧成為DA,僅約1%通過BBB進入腦內(nèi),為減少外周副作用,增強療效,多用L-dopa與外周多巴脫羧酶抑制劑(DCI)按4∶1制成的復(fù)方制劑(復(fù)方L-dopa),用量較L-dopa減少3/4。
復(fù)方左旋多巴劑型:包括標(biāo)準(zhǔn)片、控釋片、水溶片等。標(biāo)準(zhǔn)片如美多巴(madopar)和帕金寧(sinemet):①Madopar由L-dopa與芐絲肼按4∶1組成,美多巴250為L-dopa200mg+芐絲肼50mg,美多巴125為L-dopa100mg+芐絲肼25mg;國產(chǎn)多巴絲肼膠囊成分與美多巴相同;②帕金寧(Sinemet250和Sinemet125)由L-dopa與卡別多巴按4∶1組成。
控釋劑包括兩種:①息寧控釋片(sinemet CR):L-dopa200mg+卡別多巴50mg,制劑中加用單層分子基質(zhì)結(jié)構(gòu),藥物不斷溶釋,達到緩釋效果,口服后120——150min達到血漿峰值濃度;片中間有刻痕,可分為半片服用,保持緩釋特性;②美多巴液體動力平衡系統(tǒng)(Madopar-HBS):L-dopa100mg+芐絲肼25mg及特殊賦形劑組成,膠囊溶解時藥物基質(zhì)表面形成水化層,通過彌散作用逐漸釋放。
水溶片有彌散型美多巴(madopar dispersible),劑量為125mg,由L-dopa100mg+芐絲肼25mg組成。其特點易在水中溶解,便于口服,吸收迅速,很快達到治療閾值濃度,使處于“關(guān)閉”狀態(tài)的帕金森病患者在短時間內(nèi)(10min左右)迅速改善癥狀,且作用維持時間與標(biāo)準(zhǔn)片基本相同。該劑型適用于有吞咽障礙或置鼻飼管、清晨運動不能、“開”期延遲、下午“關(guān)”期延長、劑末肌張力障礙的帕金森病患者。
用藥時機:何時開始復(fù)方L-dopa治療尚有爭議,長期用藥會產(chǎn)生療效減退、癥狀波動及運動障礙等并發(fā)癥。一般應(yīng)根據(jù)患者年齡、工作性質(zhì)、疾病類型等決定用藥。年輕患者可適當(dāng)推遲使用,早期盡量用其他抗帕金森病藥,患者因職業(yè)要求不得不用L-dopa時應(yīng)與其他藥物合用,減少復(fù)方L-dopa劑量。年老患者可早期選用L-dopa,因發(fā)生運動并發(fā)癥機會相對較少,對合并用藥耐受性差。
用藥方法:從小劑量開始,根據(jù)病情逐漸增量,用最低有效量維持。①標(biāo)準(zhǔn)片:復(fù)方L-dopa開始用62.5mg(1/4片),2——3次/d,根據(jù)需要逐漸增至125mg,3——4次/d;最大劑量不超過250mg,3——4次/d;空腹(餐前1h或餐后2h)用藥療效好;②控釋片:優(yōu)點是減少服藥次數(shù),有效血藥濃度穩(wěn)定,作用時間長,可控制癥狀波動;缺點是生物利用度較低,起效緩慢,標(biāo)準(zhǔn)片轉(zhuǎn)換成為控釋片時每天劑量應(yīng)相應(yīng)增加并提前服用;適于伴癥狀波動或早期輕癥患者;③水溶片:易在水中溶解,吸收迅速,10min起效,作用維持時間與標(biāo)準(zhǔn)片相同,適于吞咽障礙、清晨運動不能、“開關(guān)”現(xiàn)象和劑末肌張力障礙患者。
副作用:周圍性副作用常見惡心、嘔吐、低血壓和心律失常(偶見)等,用藥后可逐漸適應(yīng),餐后服藥、加用嗎叮啉可減輕消化道癥狀。中樞性副作用包括癥狀波動、運動障礙和精神癥狀等,癥狀波動和運動障礙是常見的遠(yuǎn)期并發(fā)癥,多在用藥4——5年后出現(xiàn)。閉角型青光眼、精神病患者禁用。
DA受體激動藥
DA包括五種類型受體,D1R和D2R亞型與帕金森病治療關(guān)系密切。DR激動藥共同作用特點是:①直接刺激紋狀體突觸后DR,不依賴于DDC將L-dopa轉(zhuǎn)化為DA發(fā)揮效應(yīng);②血漿半衰期(較復(fù)方多巴)長;③可能對黑質(zhì)DA能神經(jīng)元有保護作用。早期DR激動藥與復(fù)方多巴合用,不僅能提高療效,減少復(fù)方多巴用量,且可減少或避免癥狀波動或運動障礙發(fā)生。
適應(yīng)證:帕金森病后期患者用復(fù)方多巴治療產(chǎn)生癥狀波動或運動障礙,加用DR激動藥可減輕或消除癥狀,減少復(fù)方多巴用量。疾病后期因黑質(zhì)紋狀體DA能系統(tǒng)缺乏DDC,不能把外源性L-dopa脫羧轉(zhuǎn)化為DA,用復(fù)方多巴完全無效,用DR激動藥可能有效。單用DA受體激動藥療效不佳,一般主張與復(fù)方L-dopa合用,發(fā)病年齡輕的早期患者可單獨應(yīng)用。應(yīng)從小劑量開始,漸增量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用。副作用與復(fù)方L-dopa相似,癥狀波動和運動障礙發(fā)生率低,體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。
常用制劑:主要是溴隱亭、培高利特。①溴隱亭(bromocriptine):激活D2受體,開始0.625mg/d,每隔3——5天增加0.625mg,通常治療劑量7.5——15mg/d,分3次服;副作用與左旋多巴類似,錯覺和幻覺常見,精神病史患者禁用,相對禁忌證包括近期心肌梗死、嚴(yán)重周圍血管病和活動性消化性潰瘍等;②培高利特(pergolide):激活D1和D2兩類受體,開始0.025mg/d,每隔5天增加0.025mg,一般有效劑量O.375——1.5mg/d,最大不超過2.0mg/d,1——3h達血漿峰值濃度,半衰期較長(平均30h),較溴隱亭抗帕金森病作用稍強,作用時間亦長,溴隱亭治療無效時改用培高利特可能有效;③泰舒達緩釋片(trastal SR):化學(xué)成分為吡貝地爾,是選擇性D2/D3多巴胺受體激動藥,劑量為150——250mg/d,對中腦-皮質(zhì)和邊緣葉通路D3R有激動效應(yīng),改善震顫作用明顯,對強直和少動也有作用;④麥角乙脲(lisuride):具有較強選擇性D2R激動作用,對D1R作用很弱,從小劑量開始,0.05——0.1mg/d,逐漸增量,平均有效劑量為2.4——4.8mg/d;按作用-劑量比,作用較溴隱亭強10——20倍,半衰期短(平均2.2h),作用時間短,為水溶性,可靜脈或皮下輸注泵應(yīng)用,用于復(fù)方多巴治療出現(xiàn)明顯“開-關(guān)”現(xiàn)象;⑤阿樸嗎啡(apomorphine):D1和D2R激動藥,可顯著減少“關(guān)期”狀態(tài),對癥狀波動,尤其“開-關(guān)”現(xiàn)象和肌張力障礙有明顯療效,采取筆式注射法給藥后5——15min起效,有效作用時間60min,每次給藥0.5——2mg,每天可用多次,便攜式微泵皮下持續(xù)灌注法可使患者每天保持良好運動功能;也可經(jīng)鼻腔給藥,但長期用藥可刺激鼻黏膜;⑥卡麥角林(cabaser):是所有DR激動藥中半衰期最長(70h),作用時間最長,適于帕金森病后期長期應(yīng)用復(fù)方多巴產(chǎn)生癥狀波動和運動障礙患者,有效劑量2——10mg/d,平均4mg/d,只需1次/d,較方便;⑦普拉克索(Pramipexole,0.125mg,3次/d,逐漸加量至0.5——1.0mg,3次/d)和羅吡尼洛(Ropinirole,0.25mg,3次/d,逐漸加量至2——4mg,3次/d),均非麥角衍生物,無麥角副作用,用于早期或進展期帕金森病,癥狀波動和運動障礙發(fā)生率低,常見意識模糊、幻覺及直立性低血壓。
單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑
抑制神經(jīng)元內(nèi)DA分解,增加腦內(nèi)DA含量。合用復(fù)方L-dopa有協(xié)同作用,減少L-dopa約1/4用量,延緩開關(guān)現(xiàn)象,有神經(jīng)保護作用。常用思吉寧(selegiline)即丙炔苯丙胺(deprenyl)2.5——5mg,2次/d,宜早、午服用,傍晚服用可引起失眠。副作用有口干、胃納少和體位性低血壓等,胃潰瘍患者慎用。Lazabemide(Ro19-6327)亦系MAO-B抑制劑,目前臨床應(yīng)用報道不多。
有學(xué)者主張此類藥與維生素E合用,稱DATA-TOP方案(deprenyl andtocopherol antioxidation therapy of Parkinsonism),作為神經(jīng)保護劑用于早期輕癥患者,可能延緩疾病進展。維生素E是天然自由基清除劑,有抗氧化作用,帕金森病早期尤其未經(jīng)治療患者用維生素E與丙炔苯丙胺可能減緩黑質(zhì)細(xì)胞變性、延緩疾病進展。近年國外有人提倡丙炔苯丙胺2.5mg口服,1次/d,漸加至2.5mg,2次/d,再加至5mg,2次/d;同時服用維生素E2000U,1次/d。但目前對此方案仍有爭議,須繼續(xù)觀察評價。
兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑
抑制L-dopa外周代謝,維持L-dopa穩(wěn)定血漿濃度,加速通過BBB,阻止腦膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)DA降解,增加腦內(nèi)DA含量。與美多巴或息寧合用增強后者療效,減少癥狀波動反應(yīng),單獨使用無效。副作用可有腹瀉、頭痛、多汗、口干、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、尿色變淺等,用藥期間須監(jiān)測肝功能。
常用制劑:①托可朋(tolcapone):亦名答是美(tasmar),100——200mg口服,3次/d,副作用有腹瀉、意識模糊、運動障礙和轉(zhuǎn)氨酶升高等,應(yīng)注意肝臟毒副作用;具有周圍和中樞COMT抑制作用,臨床試驗顯示,應(yīng)用復(fù)方多巴療效減退的69例帕金森病加用托可朋100——150mg,3次/d,療程6個月,有效率98.5%,無明顯毒副作用,可與復(fù)方多巴和MAO-B抑制劑合用;②恩他卡朋(entacapone):亦名珂丹(comtan),是周圍COMT抑制劑,100——200mg口服,5次/d為宜,與托可朋不同的是迄今無嚴(yán)重肝功能損害報道。
興奮性氨基酸(EAA)受體拮抗藥及釋放抑制劑
EAA可損害黑質(zhì)細(xì)胞,抑制劑有神經(jīng)保護作用,可增強L-dopa作用。但目前尚無臨床有效治療的報道。
鐵螯合劑
帕金森病患者黑質(zhì)Fe2+濃度明顯增加,鐵蛋白含量顯著減少。給予鐵螯合劑可降低Fe2+濃度,減少氧化反應(yīng)。目前常用21-氨基類固醇(21-aminosteroide),可通過血腦屏障與Fe2+結(jié)合,抑制脂質(zhì)過氧化,對黑質(zhì)細(xì)胞有保護效應(yīng)。
神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophic factors)
對神經(jīng)元發(fā)育、分化及存活起重要作用,選擇性作用于DA能神經(jīng)元的神經(jīng)營養(yǎng)因子有助于帕金森病防治。神經(jīng)營養(yǎng)因子包括酸性及堿性成纖維細(xì)胞生長因子(aFGF、bFGF)、上皮生長因子(EGF)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)及Neurturin等。GDNF和Neurturin對中腦DA能神經(jīng)元特異性強。
中藥或針灸
中藥或針灸對帕金森病治療有一定的輔佐作用,需與西藥合用,單用療效不理想。
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