藥理：

　　藥效學(xué)

　　苯二氮卓類為中樞神經(jīng)抑制藥，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位的抑制，隨著用量的加大，臨床表現(xiàn)可自輕度的鎮(zhèn)靜到催眠甚至昏迷。本類藥的作用部位與機(jī)制尚未完全闡明，認(rèn)為可以加強(qiáng)或異化γ-氨基丁酸（GABA）的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的作用，GABA在苯二氮卓受體相互作用下，主要在中樞神經(jīng)各部位起突觸前和突觸后的抑制作用。本類藥為苯二氮卓受體的激動(dòng)劑，苯二氮卓受體為功能性超分子（supramolecular）功能單位，又稱為苯二氮卓-GABA受體-親氮離子復(fù)合物的組成部分。受體復(fù)合物位于神經(jīng)細(xì)胞膜，調(diào)節(jié)細(xì)胞的放電，主要起氮通道的閾值功能。GABA受體激活導(dǎo)致氮通道開放，使氮離子通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞膜流動(dòng)，引起突觸后神經(jīng)元的超極化，抑制神經(jīng)元的放電，這個(gè)抑制傳譯為降低神經(jīng)元的興奮性，減少下一步去極化興奮性遞質(zhì)。苯二氮卓類增加氮通道開放的頻率，可能增強(qiáng)GABA與其受體的結(jié)合或易化GABA受體與氮離子通道的聯(lián)系來(lái)實(shí)現(xiàn)。苯二氮卓類還作用在GABA依賴性受體。①抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠作用。刺激上行性網(wǎng)狀激活系統(tǒng)內(nèi)的GABA受體，因GABA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)為抑制性遞質(zhì)，其受體的刺激增強(qiáng)了在腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)受刺激后的皮質(zhì)和邊緣性覺醒反應(yīng)的抑制和阻斷。分子藥理學(xué)研究體示，減少或拮抗GABA的合成，本類藥的鎮(zhèn)靜催眠作用降低，如增加其濃度則能加強(qiáng)苯二氮卓類藥的催眠作用。②遺忘作用：地西泮和勞拉西泮在治療劑量時(shí)可以干擾記憶通道的建立，從而影響近事記憶。③抗驚厥作用：部分地可能由于增強(qiáng)突觸前抑制，抑制皮質(zhì)丘4腦和邊緣系統(tǒng)的致癇灶引起的癲癇活動(dòng)的擴(kuò)散，但不能消除病灶的異?；顒?dòng)。④骨骼肌松弛作用：主要抑制脊髓多突觸傳出通路，也可能抑制單突觸傳出通路。地西泮由于起抑制性神經(jīng)遞質(zhì)或阻斷興奮性突觸傳遞而抑制單突觸和多突觸反射。苯二氮卓類也可能直接抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和肌肉功能。

　　藥動(dòng)學(xué)

　　口服后由胃腸道能充分吸收。經(jīng)肝臟代謝。代謝物去烴氟西泮半衰期為30～100小時(shí)，屬長(zhǎng)效藥?？诜?5～45分鐘作用始，0.5～1小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，7～10天血藥藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。較慢地經(jīng)腎臟排泄，代謝產(chǎn)物可滯留在血液中數(shù)天。

　　適應(yīng)癥：

　　用于治療各種失眠，如入睡困難、夜間多醒和早醒。

　　用法用量：

　　成人常用量口服。15—30mg，睡前服。老年或體弱患者，從小量7.5mg開始，以后按需調(diào)整。

　　15歲以下小兒的效果和安全性尚未確定，不宜使用。

　　[制劑與規(guī)格]氟西泮膠囊（1）15mg（2）30mg

　　口服，每次15-30mg，睡前服。年老體弱者開始每次服15mg.時(shí)間藥理學(xué)用藥方法參考：氮卓類藥七時(shí)服，一小時(shí)達(dá)最高血濃度，半衰期為3小時(shí)；19時(shí)服4小時(shí)達(dá)最高血濃度，半衰期達(dá)30小時(shí)。注意設(shè)計(jì)用藥方案。——徐叔云：安徽醫(yī)學(xué)，1984。

　　禁用慎用：

　?。?）對(duì)某一苯二氮卓類藥過(guò)敏者，對(duì)其他同類藥也可能過(guò)敏。 醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　（2）本類藥大都可以通過(guò)胎盤。在妊娠初期三個(gè)月內(nèi)，氯氮卓和地西泮有增加胎兒致畸的危險(xiǎn)，其他苯二氮卓類藥也有此可能，除用作抗癲癇外，在此期間盡量勿用。孕婦長(zhǎng)期使用可引起成癮，使新生兒呈現(xiàn)撤藥癥狀。在妊娠最后數(shù)周用于催眠，可使新生兒中樞神經(jīng)活動(dòng)有所抑制，在分娩前或分娩時(shí)用本類藥，可導(dǎo)致新生兒肌張力軟弱。

　?。?）氯氮卓、地西泮及其代謝產(chǎn)物可分泌入乳汁，氯硝西泮、氟西泮、奧沙西泮及其代謝產(chǎn)物也有此可能。由于新生兒代謝本類藥較成人慢，乳母服用可使嬰兒體內(nèi)該藥及其代謝產(chǎn)物積聚，使嬰兒嗜睡，甚至喂養(yǎng)困難，體重減輕。

　?。?）苯二氮卓類藥對(duì)小兒特別是幼兒的中樞神經(jīng)異常敏感，新生兒不易將本類藥代謝為無(wú)活性的產(chǎn)物，依此中樞神經(jīng)可持久的抑制。

　?。?）老年人的中樞神經(jīng)對(duì)本類藥也常較敏感，靜注且可出現(xiàn)呼吸暫停、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩甚至心跳停止。

　?。?）下列情況應(yīng)慎用：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)處于抑制狀態(tài)的急性酒精中毒；②昏迷或休克時(shí)注射地西泮可延長(zhǎng)和加重其意識(shí)障礙或低血壓；③有藥物濫用或成癮史；④癲癇患者突然停藥可導(dǎo)致發(fā)作；⑤肝功能損害可延長(zhǎng)清除半衰期；⑥運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥，可發(fā)生藥效反常；⑦低蛋白血癥，可導(dǎo)致患者嗜睡難醒，尤其是氯氮卓和地西泮；⑧嚴(yán)重的精神抑郁可使病情加重，甚至產(chǎn)生自殺傾向，應(yīng)采取預(yù)防措施，但阿普唑侖可能例外；⑨重癥肌無(wú)力的病情可加重；⑩急性或易于發(fā)生的閉角型青光眼發(fā)作，因本類藥可能有抗膽堿效應(yīng)；⑩嚴(yán)重慢性阻塞性肺部病變，可加重通氣衰竭；⑩腎功能損害可延遲本類藥的清除半衰期。

　　妊娠期，15歲以下兒童，肝腎功能不全及嚴(yán)重抑郁癥禁用。

　　給藥說(shuō)明：

　?、賹?duì)本類藥耐受量小的患者初量宜小。尤其是半衰期長(zhǎng)的，清除可能減慢，過(guò)度鎮(zhèn)靜、眩暈或共濟(jì)障礙等中樞神經(jīng)體癥發(fā)生機(jī)會(huì)多；出現(xiàn)呼吸抑制和低血壓，常提示已超量或靜注過(guò)快；②避免長(zhǎng)期使用大量而成癮；長(zhǎng)期使用本類藥，停藥前應(yīng)逐漸減量，不要驟停；③本類藥?kù)o注后，應(yīng)臥床觀察3小時(shí)以上，勞拉西泮則應(yīng)觀察8小時(shí)以上；④本類藥品誤注入動(dòng)脈，可引起動(dòng)脈痙攣，導(dǎo)致壞疽；⑤本類藥沒(méi)有特效的拮抗藥，遇有超量或中毒，宜及早進(jìn)行對(duì)癥處理，包括催吐或洗胃等，以及呼吸和循環(huán)方面支持療法；如有興奮異常，不能用巴比妥類藥，以免中樞性興奮加劇或延長(zhǎng)中樞神經(jīng)系的抑制。

　　不良反應(yīng)：

　?。?）較少見的不良反應(yīng)有；精神混亂，情緒抑郁，頭痛、惡心、嘔吐、排尿障礙等。詳見各藥項(xiàng)下。老年、體弱、幼兒、肝病和低蛋白血癥患者，對(duì)本類藥的中樞性抑制較敏感。注射用藥時(shí)容易引起呼吸抑制、低血壓、肌無(wú)力、心動(dòng)過(guò)緩或心跳停止；高齡衰老、危重、肺功能不全以及心血管功能不穩(wěn)定等患者，靜注過(guò)速或與中樞抑制藥合用時(shí)，發(fā)生率更高，情況也更嚴(yán)重。超量體癥有：持續(xù)的精神紊亂，嗜睡深沉，震顫，持續(xù)的說(shuō)話不清，站立不穩(wěn)，心動(dòng)過(guò)緩，呼吸短促或困難，嚴(yán)重的肌無(wú)力。

　?。?）突然停藥后要注意可能發(fā)生撤藥癥狀。一般半衰期短或中等的本類藥，停藥后2—3天出現(xiàn)，半衰期長(zhǎng)者則在停藥后10—20天發(fā)生。撤藥癥狀：較多見的為睡眠困難，異常的激惹狀態(tài)和神經(jīng)質(zhì)；較少見或罕見的有腹部或胃痙攣、精神錯(cuò)亂、驚厥、肌肉痙攣、惡心或嘔吐、顫抖、異常的多汗。嚴(yán)重的撤藥癥狀比較多見于長(zhǎng)期服用過(guò)量的患者。也有曾在連續(xù)服用，血藥濃度一直保持在安全有效范圍內(nèi)，幾個(gè)月后突然停藥而發(fā)生。失眠反跳現(xiàn)象、神經(jīng)質(zhì)、激惹，多數(shù)病人為長(zhǎng)時(shí)期單次夜間服藥，撤藥后發(fā)生。半衰期短的停藥后發(fā)生快而嚴(yán)重。至于地西泮、氯氮卓等的活性代謝產(chǎn)物即奧沙西泮等在血液內(nèi)可持續(xù)數(shù)天至數(shù)周，所以停藥后如果發(fā)生失眠反跳現(xiàn)象，要在10—20天之后才出現(xiàn)。

　　眩暈，嗜睡，頭暈，共濟(jì)失調(diào)，頭痛。可引起胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，食欲不振，腹脹，腹瀉。關(guān)節(jié)痛，定向障礙，神經(jīng)質(zhì)，不安，發(fā)抖，胸痛及昏迷。

　　相互作用：

　?、倥c易成癮的和其他可能成癮藥合用時(shí)，成癮的危險(xiǎn)性增加；②飲酒及與全麻藥、可樂(lè)定、鎮(zhèn)痛藥、單胺氧化酶A型抑制藥和三環(huán)抗抑郁藥合用時(shí)，可彼此相互增效。阿片類鎮(zhèn)痛藥的用量至少應(yīng)先減至三分之一，而后按需逐漸增加；③與抗酸藥合用時(shí)可延遲氯氮卓和地西泮的吸收；④與抗高血壓藥或與利尿降壓藥合用于全麻時(shí)，可使本類藥的降壓增效；⑤與鈣離子通道拮抗藥合用時(shí)，可能使低血壓加重；⑥與西咪替丁合用時(shí)可以抑制由肝臟轉(zhuǎn)化本類藥的中間代謝產(chǎn)物如氯氮卓和地西泮，從而使清除減慢，血藥濃度升高，但對(duì)勞拉西泮可無(wú)影響；⑦普萘洛爾與苯二氮卓類抗驚厥藥合用時(shí)可導(dǎo)致癲癇發(fā)作的類型和（或）頻率改變，應(yīng)及時(shí)調(diào)整劑量，包括普萘洛爾在內(nèi)的血藥濃度可能明顯降低；⑧卡馬西平與經(jīng)肝臟酶系統(tǒng)代謝的苯二氮卓類藥，特別是氯硝西泮合用時(shí)，由于肝微粒體酶的誘導(dǎo)使卡馬西平和（或）本類藥的血藥濃度下降，清除半衰期縮短；⑨與撲米酮合用，由于藥物代謝的改變，可能引起癲癇發(fā)作類型改變，需調(diào)整撲米酮的用量；⑩與左旋多巴合用時(shí)，可降低后者的療效。