2005年美國高血壓學(xué)會（ASH）對高血壓進行重新定義，新定義明確指出，高血壓是由多種原因引起的一種進行性的心血管綜合征，最終可致心臟和血管結(jié)構(gòu)、功能的改變，有多種心血管危險因素參與其中，并伴有多種心血管疾病。ASH將高血壓定義從單純的血壓讀數(shù)升高擴展到包括總心血管危險因素在內(nèi)的整體病變，強調(diào)抗高血壓治療僅僅關(guān)注血壓讀數(shù)的改變是不夠的，還要全面干預(yù)血壓、多種危險因素以及相關(guān)疾病。

　　聯(lián)合用藥是高血壓治療的大勢所趨

　　由于高血壓的發(fā)病機制復(fù)雜， 50%以上的高血壓患者用一種藥物不能使血壓達(dá)標(biāo)，需要多種藥物聯(lián)合治療才能有效控制血壓。故JNC 7指南指出，要使血壓達(dá)標(biāo)，大多數(shù)高血壓患者需要兩種或兩種以上的抗高血壓藥物聯(lián)合治療。當(dāng)血壓水平高于目標(biāo)值20/10 mmHg以上時，初始治療就應(yīng)該聯(lián)用兩種藥物，這樣可使血壓盡快達(dá)標(biāo)，盡早發(fā)揮靶器官保護作用。2007年ESC/ESH高血壓指南推薦，當(dāng)患者有心血管高危因素時，需將血壓降得更低，單藥治療很難使血壓達(dá)標(biāo)，所以聯(lián)合治療應(yīng)作為一線選擇。

　　合適的聯(lián)合用藥可最大程度地提高降壓療效和耐受性，同時減少不良反應(yīng)。聯(lián)合應(yīng)用兩種藥物可以不同機制對抗高血壓，通過優(yōu)勢互補，發(fā)揮協(xié)同作用。根據(jù)歐洲和我國高血壓治療指南的建議，目前有多種聯(lián)合方案可供選擇，多項臨床研究表明RAS抑制劑（ACEI/ARB）+CCB的聯(lián)合方案具有明確的治療優(yōu)勢。

　　含RAS抑制劑的聯(lián)合降壓方案更具優(yōu)勢

　　目前已有大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實，腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑具有降壓以外的靶器官保護和糖代謝改善作用。2006年發(fā)表的一項對HOPE、ALLHAT、VALUE、LIFE和ASCOT等研究的薈萃分析表明，在含有RAS抑制劑（ACEI或ARB）的治療方案取得降壓優(yōu)勢的同時，該組心血管終點事件和新發(fā)糖尿病亦明顯減少；而不含RAS抑制劑方案取得降壓優(yōu)勢時，該組的終點事件卻沒有明顯減少（表1）。這一結(jié)果提示，RAS抑制劑具有降壓以外的心血管保護作用。

　　上述薈萃分析還表明，RAS抑制劑對臨床替代終點也有明顯的改善作用（表2）。在長期抗高血壓藥物治療中使用RAS抑制劑可有效逆轉(zhuǎn)左心室肥厚、預(yù)防充血性心力衰竭、減少新發(fā)糖尿病及白蛋白尿，從而達(dá)到全面保護靶器官、改善臨床預(yù)后的目的。

　　此外，含RAS抑制劑方案具有預(yù)防腎病患者進展為終末期腎病（ESRD）或死亡的優(yōu)勢。Jafar等對11項臨床試驗的薈萃分析顯示，對于非糖尿病性腎病患者，作為降壓治療方案的一部分，與不含ACEI方案相比，含ACEI方案在預(yù)防血肌酐加倍或ESRD方面具有額外益處，其中ACEI對伴有蛋白尿患者的益處尤為明顯。在另一項針對糖尿病腎病患者的研究中，含ACEI的降壓方案可顯著降低透析、移植或死亡的危險，具有明確優(yōu)勢。從上述結(jié)果可以看出，ACEI通過降壓和抑制RAS系統(tǒng)發(fā)揮有效的終末器官保護作用。

　　鑒于RAS抑制劑具有良好的降壓和靶器官保護作用，符合目前高血壓的治療趨勢，美國JNC 7指南、歐洲及中國高血壓指南均在大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上肯定了ACEI在高血壓治療中的重要地位，尤其是對于那些合并心力衰竭、心肌梗死后、冠心病、糖尿病、慢性腎病等并發(fā)癥和具有高危因素的高血壓患者， ACEI已成為不可或缺的一線治療藥物。

　　ASCOT的降壓治療研究結(jié)果再次肯定了RAS抑制劑在高血壓治療中的優(yōu)勢地位。該研究證實， ACEI+CCB的降壓作用不僅優(yōu)于β受體阻滯劑+利尿劑，而且其總死亡率（11%）、心血管死亡率（24%）、主要心血管事件（16%）和新發(fā)糖尿病（30%）發(fā)生率也顯著降低。該結(jié)果充分說明，ACEI+CCB在降壓和靶器官保護方面顯著優(yōu)于傳統(tǒng)藥物的聯(lián)合治療方案。

　　ACEI與CCB通過不同作用機制擴張血管，CCB的利鈉作用與ACEI互補，CCB主要直接作用于冠狀動脈平滑肌，ACEI則對動脈壁有特異性的抗增生作用；CCB使心肌舒張，可增加舒張期的心肌充盈量，ACEI則逆轉(zhuǎn)不良的心肌重構(gòu)，預(yù)防充血性心力衰竭；CCB主要擴張腎入球小動脈，而ACEI主要擴張出球小動脈。此外，CCB可增強組織纖溶酶原激活物（t-PA）的活性，ACEI則通過降低血漿纖溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）的水平，從而改善纖溶平衡。

　　因此，ACEI與CCB聯(lián)合治療不僅可協(xié)同降壓，而且對冠狀動脈、心臟和腎臟具有互補作用，對纖溶功能也有積極的作用，在提高療效的同時，還可減少不良反應(yīng)，如ACEI可減輕CCB引起的外周水腫，從而提高患者對治療的耐受性。

　　貝那普利/氨氯地平聯(lián)合治療的重要地位

　　研究表明，貝那普利聯(lián)用氨氯地平對高血壓患者有更強的降壓效果和更佳的耐受性。一項針對社區(qū)高血壓人群的研究對單用氨氯地平（5 mg、10 mg）不能有效控制血壓的患者（第1組，n=6410）或因水腫而不能耐受氨氯地平的患者（第2組，n=1502），改用貝那普利10 mg+氨氯地平5 mg治療4周。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組坐位收縮壓和舒張壓分別降低了15.6 mmHg和11.5 mmHg，達(dá)到了目標(biāo)血壓值以下，并且85%患者的水腫得到改善。

　　一項針對454例原發(fā)性高血壓患者的研究表明，經(jīng)8周隨訪，貝那普利10 mg+氨氯地平5 mg使舒張壓的降低程度遠(yuǎn)大于單藥治療組，外周水腫的發(fā)生率（1.7%）也顯著低于氨氯地平組（4.5%）。

　　另一項應(yīng)用24小時動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）的隨機研究也得出相似結(jié)果：貝那普利20 mg+氨氯地平5 mg組平均舒張壓一直維持在≤90 mmHg，且不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。這些結(jié)果有力地說明：貝那普利+氨氯地平在顯著提高降壓效果的同時，還減少了不良反應(yīng)，因此該組合是一種更安全有效的治療策略。

　　SELECT是一項多中心、隨機、雙盲、平行試驗，比較貝那普利+氨氯地平（20 mg/5 mg）聯(lián)合治療與單藥治療對收縮期高血壓患者（443例，≥55歲，基線收縮壓169 mmHg）的療效。結(jié)果顯示，經(jīng)8周治療后，聯(lián)合治療組24小時ABPM收縮壓降低21.1 mmHg，而氨氯地平組只降低了12.4 mmHg（P<0.0001，），聯(lián)合治療組舒張壓的降低幅度也顯著大于氨氯地平組（10.6 mmHg對 5.7 mmHg，P<0.0001），收縮壓降低≥10%的患者比例也從38%顯著提高至73%.同時，外周水腫的發(fā)生率也明顯降低（3.8% 對 9.4%，）。

　　SOLACE研究比較了貝那普利+氨氯地平聯(lián)合治療與氨氯地平單藥治療對中、重度高血壓（2或3期）患者的療效。結(jié)果同樣顯示，聯(lián)合治療對血壓的降低幅度遠(yuǎn)大于單藥治療。

　　綜上所述，從ASH高血壓的新定義可以看出，高血壓是一種非常復(fù)雜的疾病，可累及多個器官和系統(tǒng)，故其治療也應(yīng)該綜合考慮降壓、靶器官保護和調(diào)節(jié)糖脂代謝等，同時采用優(yōu)化的聯(lián)合治療策略，在有效控制血壓的基礎(chǔ)上，強調(diào)抑制RAS系統(tǒng)的重要意義。對全身器官和糖代謝具有保護作用的RAS抑制劑（ACEI或ARB）與其他藥物（如CCB）聯(lián)用，應(yīng)作為目前應(yīng)對高血壓的優(yōu)化治療方案?，F(xiàn)有的臨床證據(jù)表明，ACEI（如貝那普利）與CCB（如氨氯地平）聯(lián)合治療可能是最佳的藥物組合之一，可能成為新一代治療高血壓的常規(guī)方法。