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    膽汁性肝硬化(Biliary Cirrhosis)

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      概述

      任何原因引起的肝內(nèi)、外膽管疾病,導(dǎo)致膽汁淤積,皆可發(fā)展為膽汁性肝硬化。分原發(fā)性膽汁性肝硬化和繼發(fā)性膽汁性肝硬化。原發(fā)性膽汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis,PBC)是一種原因未明的自身免疫性疾病。其病變特點為肝內(nèi)細(xì)小膽管的慢性非化膿性破壞性炎癥,導(dǎo)致長期持續(xù)存在的肝內(nèi)膽汁淤積,進(jìn)而演變?yōu)樵偕Y(jié)節(jié)不明顯性肝硬化。繼發(fā)性膽汁性肝硬化(Secondary Biliary Cirrhosis)是由已知病因的長期肝內(nèi)或肝外膽汁淤積所引起的膽汁性肝硬化。其病變特點為膽汁淤積、肝實質(zhì)損害和進(jìn)行性肝纖維化。

      病因病理

      【病因?qū)W】
        膽汁性肝硬化分原發(fā)性膽汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis,PBC)和繼發(fā)性膽汁性肝硬化(Secondary Biliary Cirrhosis)。后者由肝外膽管長期梗阻引起。一般認(rèn)為PBC是一種自身免疫性疾病,淋巴細(xì)胞被激活后,攻擊中、小膽管,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。組織學(xué)上,頗似宿主對移植物的排斥反應(yīng)。與肝臟同種移植的排斥反應(yīng)有許多相似之處。臨床上,病情緩解與惡化交替出現(xiàn),常伴有其他自身免疫性疾病,如干燥綜合征,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎等。體液免疫顯著異常,抗線??贵w陽性率達(dá)90%~100%,80%患者其滴度大于1:80,有人在研究PB C時,甚至把抗線粒體抗體陽性作為病例納入標(biāo)準(zhǔn)。部分患者尚有抗核抗體、類風(fēng)濕因子、甲狀腺抗體等,這些抗體與相應(yīng)抗原可形成大的免疫復(fù)合物,通過補體系統(tǒng)引起免疫損傷。

      【病理改變】
        肝臟腫大,呈淡綠色,表面平滑或呈現(xiàn)出細(xì)顆粒狀,質(zhì)地堅硬。組織損傷,大致呈如下過程:有淋巴細(xì)胞,漿細(xì)胞浸潤,IgM及免疫復(fù)合物沉積,是肉芽腫的成因。膽汁返流、膽管損傷及膽管周圍炎癥,導(dǎo)致膽管破壞與小膽管增生,匯管區(qū)周圍炎癥及瘢痕形成合分隔形成,周邊區(qū)淤膽及銅、鐵沉積,進(jìn)一步損傷肝細(xì)胞,纖維變伸展,最終導(dǎo)致肝硬化。依據(jù)PBC的發(fā)生發(fā)展過程,將PBC的病理變化分為4期。

      第一期,膽小管炎期,其特征為肝小葉間膽管或中隔膽管的慢性非膿性炎癥,膽小管管腔、管壁及其周圍有炎性細(xì)胞浸潤。主要為淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞。匯管區(qū)因炎性細(xì)胞浸潤而擴大,并有肉芽腫變,但肝細(xì)胞及界板正常。

      第二期,膽小管增生期,膽小管由于慢性炎癥的進(jìn)行性破壞,代之以纖維組織,多數(shù)匯管區(qū)難以發(fā)現(xiàn)小葉間膽管,但有不典型小膽管增生,此期仍可見肉芽腫。肝小葉周圍毛細(xì)膽管極度擴張,含濃縮膽栓,毛細(xì)膽管破裂,形成膽糊,其周圍肝細(xì)胞腫脹,胞漿疏松呈透亮網(wǎng)狀,即羽毛樣變性。

      第三期,瘢痕形成期,匯管區(qū)膠原含量增多而炎細(xì)胞及膽管減少,偶見淋巴濾泡伴生發(fā)中心,中等大小匯管區(qū)纖維化最著,肉芽腫不常見,纖維分隔自匯管區(qū)向另一匯管區(qū)伸展,或向肝小葉延伸,由于碎屑樣壞死的并存以及淤膽,鐵、銅的沉積,引起肝細(xì)胞損傷,以致界板模糊不清。

      第四期,肝硬化期,匯管區(qū)纖維隔互相擴展和連接,分割肝小葉形成假小葉,可見再生結(jié)節(jié),一般為小結(jié)節(jié)性肝硬化,也可呈不完全分隔性,假小葉中央有壞死。

      臨床表現(xiàn)

      90%發(fā)生于女性,特別多見于40~60歲的婦女,男:女為1:8.有報道妊娠時發(fā)病者約占10%,該病起病隱襲,發(fā)病緩慢。

      1.早期癥狀僅有輕度疲乏和間歇發(fā)生的瘙癢,1/2有肝腫大,1/4有脾腫大,血清堿性磷酸酶及γ-GT升高常是唯一的陽性發(fā)現(xiàn),日輕夜重的瘙癢作為首發(fā)癥狀達(dá)47%.1/4患者先有疲乏感,且可引起憂郁癥,之后出現(xiàn)瘙癢。黃疸作為首發(fā)表現(xiàn)者占13%,此類患者常有肝脾腫大,可有黃疣,角膜色膜環(huán),肝掌,蜘蛛痣,抓痕部位有蝶形皮膚色素斑,皮膚變粗、變厚,可能與抓傷和維生素A缺乏有關(guān)。

      2.無黃疸期少數(shù)患者血清膽固醇可高達(dá)8g/L,掌、跖、胸背皮膚有結(jié)節(jié)狀黃疣,也有沿膝、肘、臀肌腱、神經(jīng)鞘分布者,杵狀指,長骨骨膜炎可伴有疼痛與壓痛。

      3.黃疸期臨床黃疸的出現(xiàn)標(biāo)志著黃疸期的開始,黃疸加深預(yù)示著病程進(jìn)展到晚期,壽命短于2年,此時常伴有骨質(zhì)疏松、骨軟化、椎體壓縮,甚至發(fā)生肋骨及長骨骨折,這些與維生素D代謝障礙有關(guān)。

      4.終末期血清膽紅素直線上升,肝脾明顯腫大,瘙癢,疲乏感加重。慢性肝病征象日趨加重,伴食管胃底靜脈曲張破裂出血及腹水的患者增多。由于銅的沉積,少數(shù)可見角膜色素環(huán)。由于腸腔內(nèi)缺乏膽鹽,脂肪的乳化和吸收不良,可發(fā)生脂肪瀉,此時維生素A、D、K吸收不良,可產(chǎn)生夜盲、皮膚角化、骨骼變化及凝血機制障礙。膽管造影示大膽管正常,小膽管扭曲。最后為肝功能衰竭,曲張靜脈破裂、肝性腦病、腹水、水腫伴深度黃疸,往往是終末期表現(xiàn)。

      伴隨疾病及其相關(guān)表現(xiàn),2/3有結(jié)締組織病,自身免疫性甲狀腺炎也常見,還可伴硬皮病,鈣質(zhì)沉著,雷諾氏現(xiàn)象,75%有干性角膜結(jié)膜炎,35%有無癥狀性菌尿,肥大性骨關(guān)節(jié)病,1/3有色素性膽結(jié)石,另外還可有膜型腎小球腎炎及腎小管性酸中毒。

      檢查檢驗
        1.實驗室檢查
        (1)血膽紅素增高 以直接膽紅素為主,尿膽紅素陽性,由于膽紅素從膽汁中排出減少,糞膽原及尿膽原均減少。

      (2)血清堿性磷酸酶增高 堿性磷酸酶的來源是膽小管上皮,PBC可在臨床癥狀出現(xiàn)之前即有堿性磷酸酶的明顯增高。

      (3)血脂增高 特別是磷脂和膽固醇增高最明顯,甘油三酯可正?;蛑卸仍龈?。

     ?。?)肝功能檢查 血清膽酸濃度增加,凝血酶原時間延長,早期注入維生素K后可恢復(fù)正常,晚期肝功能衰竭時則不能矯正。血清白蛋白在疾病早、中期正常,晚期則減少;球蛋白增加,主要為α2、β及γ球蛋白增高。

     ?。?)免疫學(xué)檢查 抗線粒體抗體的陽性率可達(dá)90%~100%,可作為診斷的重要參考。此抗體在慢性活動性肝炎的陽性率為10%~25%,少數(shù)隱匿性肝硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎也可陽性。1/3患者有抗膽管細(xì)胞抗體,少數(shù)有抗平滑肌抗體和抗核抗體,1/2類風(fēng)濕因子陽性。血清IgM可增高。

      抗線粒體抗體、堿性磷酸酶、IgM三者并存對PBC有確診意義。

      2.膽道造影可用靜脈法、經(jīng)皮經(jīng)肝膽管造影或內(nèi)鏡逆行膽管造影法,以除外肝外膽道梗阻。

      3.肝穿刺活檢活體病理檢查,有確診價值,但如膽汁淤積嚴(yán)重,或有出血傾向應(yīng)慎重考慮,必要時行剖腹探查并活檢。

      診斷鑒別

      【診斷】
        診斷依據(jù):①中年以上婦女,皮膚明顯瘙癢、肝大、黃瘤;②血清總膽固醇明顯增高,血清膽紅素輕、中度升高,堿性磷酸酶增高,膽酸濃度增加;③IgM升高,抗線粒體抗體陽性且滴度高。如能穿刺取得組織學(xué)證據(jù),則更有助于確診。

      【鑒別診斷】
        包括梗阻性黃疸,如總膽管結(jié)石、總膽管瘤、胰頭及膽管狹窄等,主要鑒別方法為膽道造影。應(yīng)與下列疾病鑒別:

      1.慢性活動性肝炎凡抗線粒體抗體陽性,伴有膽淤及組織學(xué)上有膽管異常者,應(yīng)首先除外慢活肝,我國慢活肝膽淤型較PBC多見,短期皮質(zhì)激素治療的效果觀察有助于區(qū)別這兩種病。

      2.硬化性膽管炎此病少見,主要累及大膽管,上述免疫標(biāo)志物陰性,且多有細(xì)菌感染性發(fā)熱,膽管系統(tǒng)造影可幫助鑒別。

      3.藥物引起的黃疸如氯丙嗪、甲基睪丸酮、磺胺、砷制劑等。多由個體過敏引起,有服藥史,在服藥后數(shù)周之內(nèi)發(fā)病,黃疸可持續(xù)數(shù)年,常伴血嗜酸細(xì)胞增高,肝活檢沒有典型的PBC組織學(xué)表現(xiàn)。

      治療
        1.熊去氧膽酸Heathcote等用熊去氧膽酸(每日14mg/kg)治療222例PBC患者,發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸可使膽汁淤積癥的血清標(biāo)志物得到改善,3個月內(nèi)可使血清膽紅素明顯下降,血清堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)氨酶、膽固醇及IgM均明顯下降,某些患者肝組織病變得到改善。

      2.D-青霉胺能降低肝內(nèi)銅水平,抑制炎性反應(yīng),減輕纖維化,延長患者生存期,開始量為每日0.125g,每2周增加0.125g,直至維持量每日0.5g,應(yīng)長期治療。嚴(yán)重不良反應(yīng)有皮疹、蛋白尿、血小板或粒細(xì)胞減少,應(yīng)每周查尿蛋白,4周后每月查1次,觀察白細(xì)胞計數(shù)變化,必要時需中止治療。

      3.免疫抑制藥①環(huán)胞素A,對Ts有明顯作用,但因有肝腎毒性不宜久用,每日10mg/kg,治療8周后血清堿性磷酸酶明顯下降。②氨甲喋呤,早期小劑量(每日15mg,分3次口服,每周1次)應(yīng)用可改善組織學(xué)變化。③硫唑嘌呤,可改善膽管的排泄,似對皮膚瘙癢有效,但副作用較大,且不能阻止肝細(xì)胞功能衰竭。用量為2mg/kg,需長期用藥。

      4.對癥治療
        (1)瘙癢 可用抗組織胺藥物,如非那根、撲爾敏、苯海拉明等。消膽胺每日5~10g,劑量從小量開始,以能控制瘙癢為度。氫氧化鋁,每日4~20g,能與膽汁酸結(jié)合,對肝性瘙癢有效。

     ?。?)骨質(zhì)疏松及骨化 可采用維生素D每日1~2萬U肌肉注射。葡萄糖酸鈣每日15mg/kg,稀釋到葡萄糖液靜脈滴注,每日1次,10日1療程,需要時間隔2~3月重復(fù)1療程。

     ?。?)夜盲癥 維生素A,每日2.5~5萬U.血清鋅低于正??煽诜蛩徜\,每日220mg,連服4周,至暗適應(yīng)恢復(fù)正常。

      (4)凝血機制障礙者 維生素K1,每日10mg.
        (5)肝移植 PBC終末期患者為肝移植對象。

     ?。?)飲食 低脂肪(每日50g以下)、高糖、高蛋白飲食,多食蔬菜。

      預(yù)后與血清總膽紅素、白蛋白、年齡、凝血酶原時間和水腫程度有關(guān),1989年,Dickson等根據(jù)這5項指標(biāo),制定了Mayo評分。

      R=X1β1+X2β2+…XKβK X1=In血清總膽紅素(mg/dL),X2=In血清白蛋白(mg/dL),X3=年齡(歲),X4=In凝血酶原時間(秒),X5=水腫程度(0:無水腫,0.5:利尿劑可消除的水腫,1:利尿劑不能消除的水腫)。

      Mayo常數(shù):β1=0.871,β2=-2.533,β3=0.039,β4=2.38,β5=0.859 S(t,x)=[S0(t)]exp(R-R0)

      R0為S0(t)的一危險計分常數(shù),R0=5.07

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