☆ 考點(diǎn)1：概述

　　1944年Schatz等發(fā)現(xiàn)鏈霉素對(duì)結(jié)核分枝桿菌有效，次年成功地將其運(yùn)用于臨床。20世紀(jì)50年代，異煙肼等大量的抗結(jié)核病藥物的出現(xiàn)，開創(chuàng)了結(jié)核病化學(xué)治療的新時(shí)代。20世紀(jì)70年代利福平臨床應(yīng)用后，開始了以異煙肼、利福平為主的短程化療的時(shí)代。

　　結(jié)核病由結(jié)核桿菌引起的慢性傳染病，可累及全身各組織器官，如肺、腎、腸，但以肺結(jié)核為常見?？菇Y(jié)核病藥能抑制或殺滅結(jié)核桿菌。按療效、毒性及臨 床應(yīng)用，將種類較多的抗結(jié)核病藥分為兩類，"一線藥"有異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺等，其特點(diǎn)為療效高，不良反應(yīng)少，患者較易接受的藥 物。然而，在一線藥耐藥時(shí)或與患者因素如HIV感染時(shí)，需改用"二線藥"如環(huán)丙沙星、氧氟沙星、對(duì)氨基水楊酸、丙硫異煙肼、卡那霉素等藥物治療。

　　結(jié)核性麻風(fēng)可選用氨苯砜、氯法齊明、利福平等治療，至少需用藥2年。結(jié)核樣麻風(fēng)可選用氨苯砜和利福平治療，只需6個(gè)月。對(duì)鳥型結(jié)核分枝桿菌，可選用有效的抗生素，包括利福霉素的衍生物和新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如阿齊霉素、克拉霉素）。

　　☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)2：異煙肼（INH，雷米封）

　　異煙肼為異煙酸的衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中的吡啶環(huán)和肼基均系抗結(jié)核菌的必要基團(tuán)，缺一則療效下降。易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定，具有療效高、毒性小、服用方便、價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)，是目前治療結(jié)核病常用藥物之一。

　　【藥動(dòng)學(xué)】  口服吸收快而完全，1～2h血藥濃度達(dá)峰值，廣泛分布于全身體液和組織，包括腦脊液和胸水中。穿透力強(qiáng)，可滲入關(guān)節(jié)腔，胸、腹水以 及纖維化或干酪化的結(jié)核病灶中，也易透入細(xì)胞內(nèi)作用于已被吞噬的結(jié)核桿菌。異煙肼主要在肝內(nèi)代謝，由乙?；敢阴；癁橐阴．悷熾潞彤悷熕岬?，最后與少量原 形藥一同從腎排出。由于乙?；傅谋憩F(xiàn)型與人種有明顯關(guān)系，異煙肼的代謝分為快、慢兩種代謝型。前者尿中乙酰化異煙肼較多，后者尿中的游離異煙肼較多。慢 代謝型在白種人中占50%～60%，在中國(guó)人中慢代謝型約占25.6%，快代謝型約占49.3%.快代謝型的t1/2為0.5～1.5h.連續(xù)每日給藥情 況下，兩種代謝型療效無大差異，如用間歇療法，則快代謝型療效低于慢代謝型。慢代謝型不良反應(yīng)較少見。

　　【抗菌作用】  異煙肼對(duì)結(jié)核分枝桿菌有高度選擇性，抗菌作用強(qiáng)，在試管內(nèi)0.025～0.05mg/L的濃度均可抑菌，較高濃度10mg/L對(duì) 繁殖期細(xì)菌有殺菌作用。對(duì)靜止期的結(jié)核桿菌，提高藥物濃度或延長(zhǎng)接觸時(shí)間也可有殺菌作用。對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌具有同等的殺滅作用。異煙肼單用易產(chǎn)生耐藥 性，聯(lián)合用藥可延緩耐藥性產(chǎn)生，并增強(qiáng)療效。異煙肼與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性。

　　異煙肼耐藥機(jī)制可能是抑制分枝桿菌酸合成，使細(xì)菌喪失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。這可能是異煙肼抑制結(jié)核桿菌獨(dú)有的分枝菌酸酶的結(jié)果。異煙肼對(duì)其他細(xì)菌無作用。

　　【臨床應(yīng)用】  本品為治療結(jié)核病的首選藥物，適用于各種類型的結(jié)核病，如肺、淋巴、骨、腎、腸等結(jié)核，結(jié)核性腦膜炎、胸膜炎及腹膜炎等。為了預(yù) 防和延緩耐藥性的產(chǎn)生，應(yīng)與其他一線抗結(jié)核藥聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)急性粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎應(yīng)增大劑量，必要時(shí)，采用靜脈滴注。異煙肼可用于預(yù)防與活動(dòng)性肺結(jié) 核病人接觸的人群。

　　【不良反應(yīng)】  治療量的異煙肼不良反應(yīng)少，毒性小，可有頭痛、眩暈等輕微反應(yīng)。較大劑量（每日超過6mg/kg）常見外周神經(jīng)炎、四肢感覺異 常、反射消失、肌肉輕癱和精神失常等，因而有癲癇、嗜酒、精神病史者慎用。這些癥狀與維生素B6缺乏有關(guān)。其發(fā)生機(jī)制可能是異煙肼與維生素B6結(jié)構(gòu)相似， 而競(jìng)爭(zhēng)同一酶系或結(jié)合成腙，由尿排泄，降低了維生素B6的利用，引起氨基酸代謝障礙，而產(chǎn)生周圍神經(jīng)炎。而維生素B6缺乏時(shí)谷氨酸生成GABA出現(xiàn)障礙， 使中樞抑制性遞質(zhì)GABA減少，產(chǎn)生中樞興奮、失眠、煩躁不安，甚至驚厥、誘發(fā)精神分裂癥和癲癇發(fā)作。同服維生素B6可治療或預(yù)防之。大劑量異煙肼可損害 肝，引起轉(zhuǎn)氨酶暫時(shí)性升高?？煲阴；?、35歲以上及嗜酒者較易發(fā)生。因此，用藥期間，應(yīng)定期檢查肝功能，肝病患者慎用，一旦發(fā)現(xiàn)肝炎，嚴(yán)禁繼續(xù)使用。

　　☆☆☆☆☆考點(diǎn)3：利福平（甲哌利福霉素，RFP）

　　利福平是半合成的利福霉素類衍生物，磚紅色結(jié)晶，難溶于水，對(duì)熱穩(wěn)定。具有高效低毒、口服方便等優(yōu)點(diǎn)。

　　【藥動(dòng)學(xué)】  口服吸收良好，1～2h血藥濃度達(dá)峰值，但個(gè)體差異很大。食物可減少吸收，應(yīng)空腹服用；對(duì)氨基水楊酸（PAS）和巴比妥類藥能延緩 或減少其吸收，不宜同服。血漿蛋白結(jié)合率較高。t1/2為2～4h，有效血藥濃度可維持6～12h.吸收后分布于全身組織。穿透力強(qiáng)，能進(jìn)入細(xì)胞、纖維空 洞、痰液及胎兒體內(nèi)。當(dāng)腦膜炎癥時(shí)，也可滲入腦脊液中，藥物濃度可達(dá)血藥濃度的20%.在肝內(nèi)代謝，主要代謝產(chǎn)物去乙酰利福平，仍有抗菌活性，為利福平的 1/8～1/10.長(zhǎng)期口服利福平可誘導(dǎo)肝藥酶，加快自身及其他藥物的代謝。主要經(jīng)膽汁排泄，形成肝腸循環(huán)。經(jīng)糞與尿排泄，患者的尿、糞、痰均可染成橘紅 色。

　　【抗菌作用】  利福平為高效廣譜抗生素，有強(qiáng)大的抑制或殺滅結(jié)核桿菌作用，抗結(jié)核作用僅次于異煙肼，強(qiáng)于鏈霉素，最低抑菌濃度為 0.02～0.05μg/ml，不但對(duì)繁殖期和靜止期的結(jié)核桿菌有作用，而且對(duì)其他抗結(jié)核藥耐藥的菌株也有效，能殺滅巨噬細(xì)胞、纖維空洞、干酪樣病灶中的 結(jié)核桿菌；對(duì)革蘭陽性球菌如金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌有強(qiáng)大抑制作用；對(duì)革蘭陰性球菌如腦膜炎球菌、淋球菌也有較強(qiáng)抑制作用；對(duì)麻風(fēng)桿菌有強(qiáng)大抑制作用。 高濃度利福平對(duì)天花病毒、沙眼衣原體有抑制作用。利福平單用易產(chǎn)生耐藥性，常與其他一線藥合用于重癥的初治或復(fù)治患者，可增強(qiáng)療效及延緩耐藥性的產(chǎn)生。利 福平與其他抗結(jié)核藥間無交叉耐藥性。利福平能選擇性抑制細(xì)菌依賴性DNA的RNA聚合酶，阻礙mRNA合成，但對(duì)動(dòng)物細(xì)胞RNA聚合酶則無影響。

　　【臨床應(yīng)用】  臨床主要與其他抗結(jié)核藥合用，用于各種結(jié)核病及重癥患者，也可作為對(duì)異煙肼和鏈霉素耐藥菌株的替換藥物。利福平在腎功能不全病人 體內(nèi)無蓄積作用，對(duì)泌尿系統(tǒng)特別是伴有腎功能不全的患者，宜選用利福平。對(duì)耐藥金葡菌、肺炎球菌及其他細(xì)菌所致的感染也有效，尤其膽道感染效果好，也可用 于治療麻風(fēng)病。

　　【不良反應(yīng)】  常見為胃腸道刺激癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉等。少數(shù)病人可見肝損害而出現(xiàn)黃疸，有肝病史者或與異煙肼合用時(shí)較易發(fā)生。也可出現(xiàn)過敏 反應(yīng)，如皰疹、藥熱、血小板減少。出現(xiàn)過敏反應(yīng)應(yīng)停藥。對(duì)動(dòng)物有致畸作用，妊娠早期婦女和肝功能不良者慎用。利福平可激活肝微粒體酶，加速皮質(zhì)激素和雌激 素代謝，降低腎上腺皮質(zhì)激素、口服避孕藥、雙香豆素和甲基磺丁脲等作用。［醫(yī)學(xué)教育 網(wǎng) 搜集整理］

　　【禁忌癥】  本藥對(duì)動(dòng)物有致畸作用，懷孕早期婦女禁用。

　　☆ 考點(diǎn)4：利福定（異丁哌利福霉素）

　　【藥動(dòng)學(xué)】  本品口服吸收良好，2～4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰。體內(nèi)分布廣，以肝臟和膽汁中為最高，其余依次為腎、肺、心、脾，在腦組織中含量甚微。

　　【藥理作用】  利福定是我國(guó)首先應(yīng)用于臨床的新型半合成的利福霉素衍生物。與利福平體內(nèi)過程、抗菌譜、臨床應(yīng)用相同，抗菌效力為其3倍以上。有 交叉耐藥性。對(duì)金葡菌、大腸桿菌、沙眼衣原體等有較強(qiáng)抑制作用。適用于各種結(jié)核病、麻風(fēng)病及其敏感菌的感染。治療量?jī)H為利福平的1/3.

　　【臨床應(yīng)用】  主要用于肺結(jié)核和其他結(jié)核病、麻風(fēng)病、化膿性皮膚病、結(jié)膜炎、沙眼等。

　　【不良反應(yīng)】  偶有胃腸道刺激癥狀。

　　【禁忌證】  肝腎功能不良者慎用。

　　☆ ☆☆考點(diǎn)5：乙胺丁醇

　　【藥動(dòng)學(xué)】  口服易吸收，生物利用度高，迅速分布于組織和體液。腦膜炎癥時(shí)，腦囊液中可達(dá)有效濃度。2h血藥濃度達(dá)峰值，t1/2為3～4h. 部分在肝內(nèi)代謝，大部分以原液由尿中排出。排泄緩慢，24h尿排出口服量的50%，腎功能不全時(shí)可引起蓄積中毒，應(yīng)禁用。

　　【抗菌作用】  乙胺丁醇對(duì)所有類型的分枝桿菌均有高度抗菌活性。對(duì)繁殖期結(jié)核桿菌有選擇性作用，作用強(qiáng)度近似于鏈霉素，優(yōu)于對(duì)氨基水楊酸 （PAS）。對(duì)鏈霉素或異煙肼有耐藥性的結(jié)核桿菌，該藥同樣有效。乙胺丁醇過去列為抑菌藥，近年發(fā)現(xiàn)其對(duì)細(xì)胞內(nèi)、外結(jié)核桿菌有較強(qiáng)殺菌作用。單用也可產(chǎn)生 耐藥性，但較緩慢。主要與利福平或異煙肼等合用于重癥的初治或復(fù)發(fā)性肺結(jié)核進(jìn)展期及空洞型肺結(jié)核的治療。本品有取代對(duì)氨基水楊酸的趨向?？咕鷻C(jī)制可能與二 價(jià)金屬離子如Mg2+結(jié)合，干擾菌體RNA的合成。［醫(yī)學(xué)教育網(wǎng) 搜集整理］

　　【臨床應(yīng)用】  臨床與其他抗結(jié)核藥合用，治療各種結(jié)核病和重癥患者。本品主要用于對(duì)異煙肼、鏈霉素耐藥的結(jié)核桿菌引起的各型肺結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎、腎結(jié)核等，也用于不能耐受對(duì)氨基水楊酸的患者。

　　【不良反應(yīng)】  一般治療量副作用較少，長(zhǎng)期大量用藥可致視神經(jīng)炎，表現(xiàn)為視力下降，視野縮小，出現(xiàn)中央及周圍盲點(diǎn)，紅綠色盲，發(fā)生率與劑量、療 程有關(guān)。用藥期間應(yīng)檢查眼底，早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥，數(shù)周至數(shù)月可自行消失。此外有胃腸道反應(yīng)，偶見過敏反應(yīng)及肝功能損害。

　　【禁忌證】  本品對(duì)動(dòng)物有致畸作用，懷孕早期婦女禁用。

　　☆ ☆☆考點(diǎn)6：鏈霉素

　　【藥動(dòng)學(xué)】  肌內(nèi)注射后吸收良好。主要分布于細(xì)胞外液，并可分布至除腦以外的全身器官組織，本品到達(dá)腦脊液、腦組織和支氣管分泌液中的量很少； 但可到達(dá)膽汁、胸水、腹水、結(jié)核性膿腫和干酪樣組織，并可通過胎盤進(jìn)入胎兒組織。蛋白結(jié)合率20%～30%.血消除半衰期2.4～2.7小時(shí)，腎功能減退 時(shí)可顯著延長(zhǎng)。本品在體內(nèi)不代謝，主要經(jīng)腎小球?yàn)V過排出，給藥后24小時(shí)尿中排出80%～98%，約1%從膽汁排出，少量從乳汁、唾液和汗液中排出。本品 可經(jīng)血液透析清除相當(dāng)量。

　　【藥理作用】  鏈霉素為最早用于臨床的抗結(jié)核病藥，其抗結(jié)核作用僅次于異煙肼和利福平。低濃度時(shí)抑菌，高濃度時(shí)殺菌，但在臨床允許的劑量范圍內(nèi) 難以達(dá)到殺菌濃度，僅呈抑菌效果。對(duì)病灶和細(xì)胞的穿透力弱，不易透過血腦屏障和細(xì)胞膜，對(duì)結(jié)核性腦膜炎療效差，對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌幾乎無效，不易進(jìn)入纖 維化、干酪化和厚壁空洞病灶。

　　【臨床應(yīng)用】  適用于各型活動(dòng)結(jié)核病，如浸潤(rùn)性肺結(jié)核、粟粒性肺結(jié)核、腎結(jié)核等。結(jié)核桿菌對(duì)鏈霉素易產(chǎn)生耐藥性，應(yīng)與其他抗結(jié)核藥聯(lián)用。

　　【不良反應(yīng)】  較嚴(yán)重，長(zhǎng)期應(yīng)用注意對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)的毒性反應(yīng)。

　　【禁忌證】  對(duì)鏈霉素或其他氨基糖苷類過敏的患者禁用。

　　☆☆☆☆考點(diǎn)7：對(duì)氨基水楊酸（PAS）

　　【藥動(dòng)學(xué)】  本品口水溶性低且不穩(wěn)定，遇光分解，服吸收快而完全，1～2h達(dá)血藥濃度高峰，分布于全身組織和體液，但不易透入細(xì)胞和腦脊液（除 腦膜炎時(shí)）。血漿蛋白結(jié)合率為50%～60%，在肝內(nèi)乙?；瘻缁?，與異煙肼合用，可競(jìng)爭(zhēng)肝內(nèi)的乙?；福购笳哂坞x濃度增高，因而產(chǎn)生協(xié)同作用。

　　【藥理作用】  PAS的化學(xué)結(jié)構(gòu)與對(duì)氨基苯甲酸（PABA）相似，其作用機(jī)制可能是競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)菌葉酸合成。

　　【臨床應(yīng)用】  常用其鈉鹽或鈣鹽。常與異煙肼合用，治療各種結(jié)核病。PAS也可用于甲狀腺功能亢進(jìn)和降血脂。

　　【不良反應(yīng)】  多，但毒性小，嚴(yán)重毒性反應(yīng)少見。主要有胃腸道反應(yīng)，宜飯后服用或加服抗酸藥可以減輕反應(yīng)。易在尿中析出結(jié)晶而損害腎，堿化尿液可防止。劑量過大可抑制凝血酶原生成，與口服抗凝血藥合用時(shí)應(yīng)注意出血。

　　【禁忌證】  腎功能不良者慎用。

　　☆ 考點(diǎn)8：乙硫異煙胺

　　【藥理作用】  對(duì)結(jié)核桿菌有較強(qiáng)的抑制作用，與乙胺丁醇作用相似，最低抑菌濃度為1～5mg/L，高濃度也有殺菌作用。對(duì)異煙肼、鏈霉素、PAS有耐藥的菌株仍有效。能滲入全身體液及腦脊液，對(duì)滲出性、浸潤(rùn)性干酪病灶的效果較好。單用耐藥性發(fā)生快。

　　【臨床應(yīng)用】  主要用于一線抗結(jié)核藥無效的病例，常與其他抗結(jié)核病藥合用，特別是與利福平、乙胺丁醇等合用有較好的療效。

　　【不良反應(yīng)】  胃腸道反應(yīng)、肝損害及多發(fā)性神經(jīng)炎等。

　　☆ ☆☆考點(diǎn)9：吡嗪酰胺

　　【藥動(dòng)學(xué)】  本品口服迅速吸收，分布于全身組織和體液，2h血藥濃度達(dá)高峰，t1/2為6h.經(jīng)肝代謝，70%左右通過腎排泄。

　　【藥理作用】  吡嗪酰胺是一種口服有效的抗結(jié)核病藥物，進(jìn)入體內(nèi)后轉(zhuǎn)變?yōu)檫拎核岫l(fā)揮作用。酸性環(huán)境中抗菌作用增強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)（pH較低）作用強(qiáng)于細(xì)胞外，能殺滅細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌。單用易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性。

　　【臨床應(yīng)用】  用于一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性的患者。應(yīng)與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合應(yīng)用。

　　【不良反應(yīng)】  毒性大，主要為肝損害，限制其長(zhǎng)期使用?，F(xiàn)用低劑量、短程療法，不良反應(yīng)明顯減少。

　　☆☆考點(diǎn)10：氨苯砜（DDS）

　　【藥動(dòng)學(xué)】  本品口服吸收較慢但完全，4～8h達(dá)到血藥峰值濃度，t1/2為28h，其抑菌濃度可維持10天左右，體內(nèi)維持時(shí)間較長(zhǎng)，蛋白結(jié)合 率約在50%，分布于全身各組織，如皮膚、肌肉、肝、腎等。藥物在病變皮膚的濃度高于正常皮膚10倍，有利于治療麻風(fēng)病。肝、腎中濃度較高。經(jīng)肝乙?；?， 有肝腸循環(huán)。主要經(jīng)尿排泄，易蓄積，宜周期性間歇給藥。其他砜類化合物尚有苯丙砜和醋氨苯砜等，均需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成氨苯砜后才能顯效。

　　【抗菌作用】  氨苯砜化學(xué)結(jié)構(gòu)、抗菌作用及其作用機(jī)制都與磺胺類藥物相似。對(duì)麻風(fēng)桿菌有較強(qiáng)的直接抑制作用，并能促使細(xì)胞內(nèi)病菌釋出而殺滅之。 但對(duì)革蘭陽性菌和陰性菌無抗菌活性。麻風(fēng)桿菌徹底清除及病變的徹底治療需要較長(zhǎng)的時(shí)間過程。在臨床癥狀好轉(zhuǎn)后，結(jié)核性麻風(fēng)一般持續(xù)用藥1～5年，界限型麻 風(fēng)3～7年，瘤型麻風(fēng)5～10年，甚至更長(zhǎng)。麻風(fēng)桿菌對(duì)砜類（氨苯砜、醋氨苯砜及苯丙砜）可產(chǎn)生耐藥性，故應(yīng)采用聯(lián)合療法減少或延緩耐藥性的發(fā)生，減少?gòu)?fù) 發(fā)和快速消除傳染性。對(duì)多種細(xì)菌感染型患者采用WHO推薦的方案，即氨苯砜100mg/日（口服），利福平及氯法齊明，每日1次，分別為600mg及 300mg，療程2年，或查菌轉(zhuǎn)陰后，再繼續(xù)治療1年。

　　【臨床應(yīng)用】  臨床用于治療各型麻風(fēng)病，還可用于預(yù)防或治療艾滋病患者卡氏肺囊蟲病感染。

　　【不良反應(yīng)】  常見不良反應(yīng)為胃腸道刺激癥狀及頭痛、失眠、精神癥狀，停藥后即可消失。毒性反應(yīng)為貧血，偶可引起急性溶血性貧血，G-6- PDH缺乏者尤易出現(xiàn)。劑量過大尚可出現(xiàn)剝脫性皮炎及肝損害?；颊呖砂l(fā)生麻風(fēng)癥狀加劇的反應(yīng)（麻風(fēng)反應(yīng)），表現(xiàn)為發(fā)熱、全身不適、皮疹、剝脫性皮炎、淋巴 結(jié)腫大、黃疸或肝損害，一般認(rèn)為系機(jī)體對(duì)菌體破裂后的磷脂類顆粒的免疫反應(yīng)，是預(yù)后良好的現(xiàn)象。輕者不必停藥，重者可酌情減量，并用腎上腺皮質(zhì)激素或沙利 度胺（反應(yīng)停）進(jìn)行治療。

　　☆ 考點(diǎn)11：氯法齊明（氯苯吩嗪）

　　【藥動(dòng)學(xué)】  本品口服吸收差異較大，吸收程度與其微粒粗細(xì)、劑型有關(guān)，其組織中濃度高于血中濃度，緩慢釋放，主要分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞及皮膚。排泄極慢，t1/2為70天。

　　【藥理作用】  氯法齊明為苯乙肼染料，對(duì)麻風(fēng)桿菌有抑制作用，干擾核酸代謝，抑制菌體蛋白合成，作用較氨苯砜緩慢。能抑制麻風(fēng)結(jié)節(jié)紅斑反應(yīng)。

　　【臨床應(yīng)用】  氯法齊明為聯(lián)合療法藥物之一，或作為抗麻風(fēng)反應(yīng)治療藥物，但易使皮膚色素沉著。

　　【不良反應(yīng)】  使皮膚角膜顯紅棕色至黑色，也使尿、痰、汗液顯紅色，也可透過胎盤及乳腺，使新生兒皮膚染色。