【摘要】  抑制腫瘤血管生成是控制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的重要途徑之一，以腫瘤血管形成為靶點(diǎn)的血管生成抑制劑研究已成為當(dāng)前腫瘤基礎(chǔ)理論和臨床研究的熱點(diǎn)。本文以傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，探討了中醫(yī)藥抗腫瘤血管生成抗腫瘤轉(zhuǎn)移的可行性及目前中藥抗腫瘤血管生成的研究進(jìn)展。認(rèn)為從中藥中篩選開發(fā)具有抑制腫瘤新生血管生成和阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移途徑的新藥，對于控制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、改善患者預(yù)后和提高生存率具有十分重要的意義。

　　【關(guān)鍵詞】  中醫(yī)學(xué)； 抗腫瘤藥； 血管生成抑制劑； 腫瘤轉(zhuǎn)移

　　轉(zhuǎn)移是腫瘤惡性生物學(xué)行為的特征性表現(xiàn)，是導(dǎo)致臨床治療失敗、影響腫瘤患者長期生存的主要因素。如何阻斷腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移是提高腫瘤治療水平及治愈腫瘤的關(guān)鍵。近年來研究表明，新生血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的必要條件之一。斷絕或減少腫瘤血管供應(yīng)，抑制腫瘤血管生成是控制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的重要途徑，尋找新的高效低毒血管生成抑制劑已成為當(dāng)前抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物研究的熱點(diǎn)課題。中醫(yī)藥在治療腫瘤及血管生成相關(guān)病證方面有著悠久歷史，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在腫瘤研究治療中的特色和優(yōu)勢，以傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，并與現(xiàn)代最前沿的醫(yī)學(xué)理論和研究成果相結(jié)合，從中藥中篩選開發(fā)具有抑制腫瘤新生血管生成、阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移途徑的新藥，對于控制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移，改善患者預(yù)后和提高生存率具有十分重要的意義。

　　1   “伏邪”和“余毒”是腫瘤術(shù)后轉(zhuǎn)移及其血管生成的前提

　　盡管目前作為絕大多數(shù)腫瘤患者首選治療手段的外科手術(shù)，使一部分早期腫瘤患者獲得了良好的療效，相當(dāng)一部分晚期患者仍免不了術(shù)后復(fù)發(fā)甚至廣泛轉(zhuǎn)移。其原因可能在于某些腫瘤的非特異性生物學(xué)行為，早期即發(fā)生了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移而尚無臨床表現(xiàn)，手術(shù)雖切除了原發(fā)病灶，減輕了腫瘤負(fù)荷，但仍存在肉眼和各種檢測手段不能發(fā)現(xiàn)的亞臨床病灶或微轉(zhuǎn)移灶；或者是外科治療手段促進(jìn)了腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移過程而使其術(shù)后很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象。根據(jù)O‘Reilly提出的新的癌灶轉(zhuǎn)移假說，原發(fā)灶可產(chǎn)生相互拮抗的兩種因子即刺激和抑制血管生成因子，原發(fā)灶刺激因子的量大于抑制因子，原發(fā)灶生長迅速，但抑制因子的半衰期比刺激因子長，以致抑制因子到達(dá)轉(zhuǎn)移灶的量大于刺激因子，從而抑制轉(zhuǎn)移灶的生長。原發(fā)灶被切除后，轉(zhuǎn)移灶血管生成抑制因子的來源消失，引發(fā)促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）水平升高從而加速微小轉(zhuǎn)移灶的生長［1］。O’Reilly等從移植性Lewis肺癌的小鼠血清和尿液中分離到38 kD的血管生成抑制素（angiostatin）及臨床上經(jīng)常發(fā)現(xiàn)腫瘤術(shù)后易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等病情惡化的現(xiàn)象有力地支持了這一假說。另外手術(shù)及其他創(chuàng)傷性檢查的擠壓、出血也易導(dǎo)致瘤細(xì)胞脫落，進(jìn)入血管和淋巴管引起腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。腫瘤術(shù)后的化療、放療、生物治療雖能一定程度地殺滅殘留癌細(xì)胞，但仍未能阻止腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。腫瘤微血管持續(xù)性生成和免疫監(jiān)視功能低下使殘留癌細(xì)胞成為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的根源，符合中醫(yī)“伏邪”、“余毒”致病學(xué)說。腫瘤經(jīng)手術(shù)、放化療后，邪氣雖漸消，但仍有癌毒蟄伏體內(nèi)，成為“余毒”、“伏邪”。癌毒之邪其性走串，易乘虛鴟張而余薪復(fù)燃，四行旁竄。正如《瘟疫論》中所述：“若無故復(fù)發(fā)者，以伏邪未盡。”蟄伏之殘余毒邪滯留體內(nèi)，與人體正氣相爭，再因多種因素如外感六淫、七情內(nèi)傷、過勞（包括勞神、體勞、房勞過度）以及治療時攻伐太過等，可進(jìn)一步加重正氣虧虛而致殘余癌毒乘虛而進(jìn)，入絡(luò)傷血，煎熬津液，致使痰、毒、瘀互結(jié)，侵蝕脈道，導(dǎo)致癌癥的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。由此可見，癌毒蟄伏之余毒未消，伏邪未盡乃為癌癥復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的前提。

　　2  “絡(luò)病”理論與腫瘤血管生成

　　腫瘤血管生成是腫瘤轉(zhuǎn)移的主要機(jī)制之一，屬于祖國醫(yī)學(xué)“絡(luò)病”范疇。中醫(yī)“絡(luò)”的概念在形態(tài)和功能上與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的微血管與微循環(huán)概念相似。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，絡(luò)脈是經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)的分支，猶如網(wǎng)絡(luò)，縱橫交錯，遍及全身，內(nèi)絡(luò)五臟，外連肢節(jié)，具有貫通表里上下、環(huán)流氣血津液及滲灌臟腑組織等生理功能。正如《靈樞。經(jīng)脈》所言：“經(jīng)脈十二者，伏行分肉之間，深而不見，……諸脈之浮而常見者，皆絡(luò)脈也?！闭Ｇ闆r下，絡(luò)脈系統(tǒng)作為溝通機(jī)體內(nèi)外、維持陰陽平衡和保障臟腑氣血灌注的功能性網(wǎng)絡(luò)，也是協(xié)調(diào)機(jī)體內(nèi)外環(huán)境統(tǒng)一，維持機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要結(jié)構(gòu)，對于維持人體正常生命活動具有十分重要的意義。但在各種病理狀態(tài)下，如腫瘤患者血管生長因子的調(diào)控機(jī)制失常，腫瘤血管生成過程中促血管生成因子分泌增加，抑制因子分泌減少，血管生成的正負(fù)調(diào)節(jié)因子失衡，這一功能性網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)、分布和功能會發(fā)生明顯變化，表現(xiàn)為絡(luò)體迂曲、擴(kuò)張，絡(luò)脈分布異常，造成局部經(jīng)絡(luò)氣血津液疏布灌注失常，發(fā)為其絡(luò)屬的臟腑、組織、器官結(jié)構(gòu)和功能異常等一系列以絡(luò)脈阻滯為特征的疾病。這與腫瘤患者病灶局部病態(tài)微循環(huán)的建立極為相似。因此，腫瘤的微血管生成過程，即中醫(yī)“久病入絡(luò)”而形成絡(luò)脈病變的過程。其病機(jī)始動因素為正氣本虛，癌毒內(nèi)蘊(yùn)，日久則正不勝邪，引起臟腑、陰陽、氣血功能失調(diào)，機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)破壞。絡(luò)脈的損傷既是其病機(jī)演變過程的主要病理產(chǎn)物，又是其病變漸次深入、變生諸病導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化的途徑和必要條件。由于癌瘤局部絡(luò)脈結(jié)構(gòu)、分布、功能異常，使得癌邪易于侵入脈絡(luò)，癌邪入絡(luò)客脈，影響絡(luò)中氣血的運(yùn)行及津液的輸布，致使絡(luò)失通暢，滲灌失常，導(dǎo)致癌毒、瘀血滯絡(luò)，引起絡(luò)中不同程度的氣滯、血瘀或津凝等病理變化，日久延虛，虛氣留滯、血瘀津凝等互相影響，互結(jié)互病，積久蘊(yùn)毒，毒損脈絡(luò)，瘀毒橫逆旁竄，敗壞臟腑，損傷形體。此演變過程充分體現(xiàn)了虛滯、痰瘀、毒損脈絡(luò)這一基本病理變化，為病邪漸次深入、正虛邪實(shí)、病勢膠著的一種病理狀態(tài)，并由此導(dǎo)致癌變經(jīng)久難愈，漸成痼疾。

　　3  中醫(yī)藥抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤轉(zhuǎn)移的可行性

　　腫瘤轉(zhuǎn)移及血管形成過程是由多基因突變及促血管生成因子和抗血管生成因子正負(fù)調(diào)節(jié)失衡所引起的多因素復(fù)雜的病理改變。針對這種多因素、多環(huán)節(jié)即多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，手術(shù)、放療、化療等以直接對抗殺滅或補(bǔ)充殺滅的治療方式雖對某一病理環(huán)節(jié)發(fā)揮控制作用，改善相關(guān)癥狀，但由于這種單靶點(diǎn)直接對抗療法未能從根本上改變各因素、各環(huán)節(jié)相互因果的病理過程，所以難以真正控制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。中藥及中藥復(fù)方具有“天然組合化學(xué)庫”之稱［2］，作用機(jī)制可能是“多靶作用”，即復(fù)方中多種成分以低于它們某一單體治療劑量進(jìn)入人體后，有選擇地反復(fù)作用于某種疾病的多個直接靶點(diǎn)（治標(biāo)）和間接靶點(diǎn)（治本），從而達(dá)到治療疾病的目的。因此中醫(yī)藥與手術(shù)、放療、化療等局部殺滅方法最大的不同是強(qiáng)調(diào)整體調(diào)節(jié)，充分調(diào)動機(jī)體的防御及免疫監(jiān)視機(jī)制，發(fā)揮多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的綜合調(diào)節(jié)作用，從整體調(diào)節(jié)機(jī)體臟腑、經(jīng)絡(luò)、陰陽、氣血功能，做到“正氣內(nèi)守”，通過自身調(diào)節(jié)，“瀉其有余，補(bǔ)其不足”，達(dá)到“陰陽平復(fù)”。中藥的這種調(diào)節(jié)作用有可能抑制腫瘤及腫瘤術(shù)后亢進(jìn)的促血管生成因子，恢復(fù)其與抑制因子之間的平衡，抑制腫瘤血管生成，從而有助于減少腫瘤組織局部血供，通過缺血、缺氧等饑餓方式限制腫瘤的增殖并阻斷其入血擴(kuò)散的途徑，消除術(shù)后殘留癌細(xì)胞生存及轉(zhuǎn)移的環(huán)境，消滅殘存的癌細(xì)胞，防止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。此外，中藥的不良反應(yīng)相對小，無骨髓毒性，在用藥上可保持一定的連續(xù)性，在抑制腫瘤血管生成，防止和控制腫瘤轉(zhuǎn)移方面有較大優(yōu)勢。

　　4  中藥抗腫瘤血管生成研究進(jìn)展

　　中藥抗血管生成的研究已成為當(dāng)前中藥研究的熱點(diǎn)，通過抗血管生成治療腫瘤的研究尤為突出。近年來，大量的臨床及實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，許多中藥及復(fù)方具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移和抗血管生成的作用。

　　4.1  單味中藥及中藥單體研究  范躍祖等［3］通過建立荷瘤裸鼠膽囊癌模型和膽囊癌GBCSD細(xì)胞模型，分別進(jìn)行血管生成隨機(jī)干預(yù)實(shí)驗(yàn)，觀測荷瘤大小、凋亡率、瘤周血管形態(tài)和微血管密度、VEGF、血管生成素2（angiopoietin2， Ang2）和血管抑制因子凝血酶敏感蛋白（thrombinsensitive protein， TSP）以及金屬蛋白酶2組織抑制因子（tissue inhibitors of metalloproteinase 2， TIMP2）等指標(biāo)的表達(dá)情況，籍而探討去甲斑蝥素（norcantharidin， NCTD）對膽囊癌腫瘤血管生成的抑制作用及其機(jī)制。結(jié)果顯示NCTD可有效抑制和破壞膽囊癌腫瘤血管生成，進(jìn)而抑制膽囊癌細(xì)胞的增殖與生長。其機(jī)制可能與NCTD誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，直接破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，改變血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖細(xì)胞核抗原/凋亡比，下調(diào)血管生成因子VEGF、Ang2和上調(diào)血管抑制因子TSP、TIMP2表達(dá)有關(guān)。張妮娜等［4］對常用抗腫瘤中藥半枝蓮抑制腫瘤血管生成的作用及其機(jī)制進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，半枝蓮能有效抑制腫瘤血管生成，其機(jī)制可能與阻斷內(nèi)皮細(xì)胞遷移、下調(diào)VEGF蛋白表達(dá)有關(guān)。Wang等［5］也發(fā)現(xiàn)半枝蓮提取物能明顯抑制雞胚絨毛尿囊膜中的血管生成，但對其機(jī)制未作進(jìn)一步的詳細(xì)研究。白藜蘆醇（resveratrol， Res），化學(xué)名為芪三酚（3，4，5trihydroxystibene），分子式Cl4Hl2O3，分子量228.25，屬于非黃酮類多酚化合物，近年來對其抗血管生成的研究較多。何振輝等［6］觀察了Res、半邊旗二萜類化合物5F對活體血管生成的影響，結(jié)果Res和5F均可抑制活體血管生成，對腫瘤和其他病理情況下的抗血管生成治療可能具有重要應(yīng)用價值。新近的研究還表明Res和5F可抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖，對內(nèi)皮細(xì)胞的遷移也有影響。Res和5F均能下調(diào)VEGF受體2的表達(dá)，后者在血管生成中起重要作用［7］，這可能是此兩種藥物抑制腫瘤轉(zhuǎn)移血管生成的原因。顏大海等［8］用雞胚法對43個抗癌方劑中出現(xiàn)頻率最高的13味中藥進(jìn)行抗血管生成初篩，結(jié)果發(fā)現(xiàn)莪術(shù)、郁金有抗血管生成作用。有研究發(fā)現(xiàn)昆布多糖硫酸酯能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞管狀結(jié)構(gòu)形成和雞胚絨毛尿囊膜的血管形成，并具有抗RIF1腫瘤細(xì)胞生長的活性，是堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor， bFGF）附著和bFGF依賴性細(xì)胞增殖的抑制劑［9］。王志玲等［10］報(bào)道大量流行病學(xué)研究表明飲茶能降低患胃腸腫瘤、食管癌和肺癌等腫瘤的危險(xiǎn)性，并抑制血管生成。蟾蜍靈是蟾酥成分中的蟾毒配基之一，蟾蜍靈不但能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，對血管生成也具有抑制作用［11］。人參皂苷Rg3抗腫瘤轉(zhuǎn)移及抗血管生成的研究表明，人參皂苷Rg3對體內(nèi)外多種腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移具有較強(qiáng)的抑制作用，對高轉(zhuǎn)移性小鼠黑素瘤細(xì)胞B16 FE17肺轉(zhuǎn)移及BALB/c小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞26N3.1肺轉(zhuǎn)移具有抑制作用，其抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用與抑制腫瘤細(xì)胞浸潤、黏附和抗新生血管形成活性有關(guān)［12，13］。另有研究表明，Rg3對Lewis肺癌的生長有明顯抑制作用，抑瘤率隨用藥劑量的增加而加強(qiáng)，并對腫瘤誘導(dǎo)的新生血管形成同樣有明顯的抑制作用，作用機(jī)制是通過抑制bFGF產(chǎn)生而發(fā)揮抗新生血管作用［14］。潘子民等［15］研究證明人參皂苷Rg3體內(nèi)具有抗卵巢癌血管生成作用，其作用機(jī)制是通過下調(diào)腫瘤VEGF mRNA及蛋白的表達(dá)量，阻滯腫瘤血管生成從而抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。康萊特注射液（Kanglaite Injection， KLT）系從中藥薏苡仁中提取的抗癌活性物質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)KLT能明顯抑制新生血管生成，加快腫瘤血管進(jìn)入衰退期，抑制作用明顯優(yōu)于維生素E［16］；姜曉玲等［17］研究亦表明抑制血管生成是其抗腫瘤的途徑之一。高勇等［18］用從雷公藤中提取的單體成分紅素研究其抗血管生成活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)0.1 μg/ml的紅素能完全抑制由腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)液刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞小管形成能力，0.01 μg/ml的紅素可顯著抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長。陳世壯等［19］用血管內(nèi)皮細(xì)胞株進(jìn)行了類似實(shí)驗(yàn)，同樣得到了紅素具有抗血管生成作用的結(jié)論。莪術(shù)提取物欖香烯乳注射液對多種腫瘤有抑制作用，同時也具有免疫調(diào)節(jié)、逆轉(zhuǎn)耐藥及抗腫瘤血管生成等多種作用。

　　4.2  中藥復(fù)方研究  常用抗癌方劑鱉甲煎丸的抗腫瘤作用機(jī)制研究也不少，陳達(dá)理等［20］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸可以顯著降低荷瘤小鼠腫瘤的微血管計(jì)數(shù)，這說明鱉甲煎丸可通過抑制荷瘤小鼠腫瘤的血管生成來達(dá)到抑瘤作用的，鱉甲煎丸抑制腫瘤血管生成可能是通過抑制腫瘤VEGF來實(shí)現(xiàn)的。參麥注射液是由人參和麥冬兩味藥組成，具有益氣養(yǎng)陰之功效。劉魯明等［21］實(shí)驗(yàn)研究表明不同劑量的參麥注射液對荷瘤小鼠體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的增殖均有抑制作用，抑瘤率隨藥物濃度增加而提高；荷瘤小鼠化療后生存期觀察表明，給予參麥注射液，荷瘤小鼠生存期明顯延長。尹麗慧等［22］觀察了參麥注射液對牛內(nèi)皮細(xì)胞的增殖抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能直接作用于牛內(nèi)皮細(xì)胞，并顯著抑制其增殖，抑制作用隨藥物劑量的增大而增強(qiáng)，而參麥注射液對其他非內(nèi)皮起源的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞增殖的直接抑制效果不明顯。參麥注射液還具有顯著抑制腫瘤細(xì)胞條件培養(yǎng)液促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用。研究結(jié)果表明，參麥注射液是一種特異性內(nèi)皮細(xì)胞生長抑制劑，具有抑制血管生成作用，抗血管生成是其抗腫瘤的作用機(jī)制之一。這些研究表明，多種中藥可通過抑制腫瘤血管生成發(fā)揮抗腫瘤和抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。目前研究大多處于體外研究階段，過渡到臨床還有很長一段路要走。腫瘤轉(zhuǎn)移之血管生成機(jī)制復(fù)雜，目前對其過程、機(jī)制及其抗腫瘤血管生成研究尚在探索階段。中醫(yī)藥在治療腫瘤及血管生成相關(guān)病證方面有著悠久的歷史，充分發(fā)揮我國獨(dú)有的防癌治癌特色，并運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果，從血管生成角度來探討中藥抗腫瘤和抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用，并從中藥中篩選抗腫瘤和抗腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物具有一定可行性。

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