【摘要】  評(píng)價(jià)柴葛清熱顆粒治療急性上呼吸道感染風(fēng)熱證的安全性及有效性。方法：采用隨機(jī)雙盲多中心陽(yáng)性藥平行對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。本中心Ⅱ期納入60例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組（ n =30）和對(duì)照組（ n =30）；Ⅲ期納入112例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組（ n =84）和對(duì)照組（ n =28）。試驗(yàn)組給予柴葛清熱顆粒，每次1包（6 g），4次/d；對(duì)照組給予復(fù)方雙花顆粒，每次1包（6 g），4次/d.療程均為3 d.觀察治療前后癥狀、體征變化和有無(wú)不良反應(yīng)，并進(jìn)行血、尿、大便常規(guī)，肝腎功能及心電圖檢查。結(jié)果：試驗(yàn)組和對(duì)照組經(jīng)治療后的Ⅱ期總顯效率分別為78.57%、82.14%（符合方案分析）和75.86%、 79.31 %（意向性治療分析），總有效率分別為96.43%、100%（符合方案分析）和93.10%、96.55%（意向性治療分析），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）；試驗(yàn)組和對(duì)照組經(jīng)治療后的Ⅲ期總顯效率分別為 90.54 %、73.08%（符合方案分析）和88.16%、70.37%（意向性治療分析），總有效率分別為94.59%、 96.15 %（符合方案分析）和92.11%、92.59%（意向性治療分析），兩組比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P > 0.05 ）。在用藥過(guò)程中，未發(fā)現(xiàn)柴葛清熱顆粒的明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：柴葛清熱顆粒是治療急性上呼吸道感染風(fēng)熱證安全有效的藥物。

　　【關(guān)鍵詞】  中草藥制劑； 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)； 雙盲法； 呼吸道感染； 風(fēng)熱； 中醫(yī)

　　急性上呼吸道感染是常見的呼吸道傳染病，涉及從鼻到下級(jí)支氣管樹（不包括肺泡）氣道黏膜的炎癥，70%～80%由病毒引起，細(xì)菌感染直接或間接發(fā)生于病毒感染之后。由于病毒感染后產(chǎn)生的免疫力較弱且短暫，人體對(duì)各種病毒感染缺乏交叉免疫，同時(shí)在健康人群中又有病毒攜帶，故導(dǎo)致其發(fā)病率高。急性上呼吸道感染一般短期內(nèi)可恢復(fù)，很少導(dǎo)致嚴(yán)重疾病和死亡，多數(shù)預(yù)后好，但是可導(dǎo)致明顯的不適和高額醫(yī)療費(fèi)用［1，2］。該病的病原體種類繁多，缺乏針對(duì)性治療，治療的主要目的在于改善癥狀，同時(shí)預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生［1］。中醫(yī)藥在防治急性上呼吸道感染中強(qiáng)調(diào)辨證論治，其療效確切，副作用小。因此，在嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)證據(jù)的基礎(chǔ)上開發(fā)有效安全的中藥具有重要的意義。柴葛清熱顆粒由柴胡、葛根、黃芩、麻黃、石膏、杏仁、甘草組成，具有疏風(fēng)解表，清熱解毒的功效。1986年至今，臨床一直將其作為經(jīng)驗(yàn)方治療風(fēng)熱型急性上呼吸道感染，并取得了良好的治療效果。因缺乏隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的證據(jù)，2001年10月至2005年9月，我們采用前瞻性隨機(jī)雙盲陽(yáng)性藥平行對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)柴葛清熱顆粒治療急性上呼吸道感染（風(fēng)熱證）的有效性和安全性進(jìn)行了科學(xué)評(píng)價(jià)。由于目前中草藥隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的報(bào)告中存在很多問題［3，4］，為了更好地介紹研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析等情況，我們根據(jù)CONSORT（consolidated standards of reporting trials）聲明的要求對(duì)該隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行報(bào)告［5］。

　　1 資料與方法

　　1.1 研究對(duì)象

　　1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照陳灝珠主編《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》第10版［6］；中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］。

　　1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；（2）病程在48 h之內(nèi)；（3）入選時(shí)年齡18～ 65歲 ；（4）簽署知情同意書，獲取知情同意書的過(guò)程 符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。

　　1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）伴咽-結(jié)膜炎、皰疹性咽峽炎、流行性感冒、急性阻塞性喉-氣管-支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎和肺炎等病癥；（2）病程超過(guò)48 h者；（3）年齡在18歲以下，65歲以上；妊娠或哺乳期婦女；（4）過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅幊煞诌^(guò)敏者；（5）合并心、腦血管，肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者或其他可能妨礙其入組或影響其生存的嚴(yán)重疾病，如腫瘤或艾滋病；（6）就診前12 h內(nèi)使用了其他任何治療感冒的藥物；（7）不符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者。

　　1.1.4 剔除病例標(biāo)準(zhǔn) （1）納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；（2）試驗(yàn)中因各種原因破盲的個(gè)別病例；（3）受試者依從性差（試驗(yàn)用藥依從性小于80%或者大于120%），中途停藥或換藥、加藥，或合并使用本方案禁止使用的中西藥物，影響療效或安全性的判定者。

　　1.1.5 脫落病例標(biāo)準(zhǔn) 所有填寫了知情同意書并篩選合格進(jìn)入臨床試驗(yàn)的受試者，均有權(quán)隨時(shí)退出臨床試驗(yàn)，無(wú)論何種原因、何時(shí)退出，只要未完成臨床試驗(yàn)全療程的觀察，均為脫落病例，并對(duì)其進(jìn)行意向性治療分析。未滿1個(gè)療程即痊愈者，不作為脫落病例。

　　1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 采用多中心區(qū)組隨機(jī)、雙盲陽(yáng)性藥平行對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

　　1.2.1 樣本含量 根據(jù)《中藥新藥臨床研究的技術(shù)要求》Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)規(guī)定的病例數(shù)［8］，增加≤20%的剔除和脫落病例數(shù)，Ⅱ期按試驗(yàn)組∶對(duì)照組=1∶1的比例共240例（試驗(yàn)組和對(duì)照組各 120例）， 本中心接受病例數(shù)為試驗(yàn)組、對(duì)照組各 30例 ；Ⅲ期按試驗(yàn)組∶對(duì)照組=3∶1的比例共 448例 （試驗(yàn)組336例，對(duì)照組112例），本中心接受病例數(shù)為試驗(yàn)組84例，對(duì)照組28例。

　　1.2.2 隨機(jī)化方法 采用分層區(qū)組隨機(jī)化方法，按中心進(jìn)行分層，采用SAS 6.12 PROC PLAN程序，給定種子數(shù)（Ⅱ期240例、Ⅲ期448例）和區(qū)組長(zhǎng)度（Ⅱ期為4，Ⅲ期為8），產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)及相應(yīng)的藥物及病例分配方案（采用不透光信封密封保存）。根據(jù)臨床試驗(yàn)隨機(jī)化方案對(duì)試驗(yàn)藥品進(jìn)行隨機(jī)編碼，試驗(yàn)藥品隨機(jī)編碼為受試者唯一識(shí)別碼。根據(jù)受試者就診的順序，隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組。

　　1.2.3 盲法的實(shí)施 試驗(yàn)藥和對(duì)照藥劑型、劑量相同，故可采用雙盲法。藥物的準(zhǔn)備要求試驗(yàn)藥和對(duì)照藥包裝一致，并使用統(tǒng)一的藥物標(biāo)簽。研究者、受試者、檢驗(yàn)人員和數(shù)據(jù)錄入者始終處于盲態(tài)。試驗(yàn)過(guò)程中注意盲法的隱藏。臨床試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行第一次揭盲，由統(tǒng)計(jì)分析人員完成數(shù)據(jù)錄入以及統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告；完成統(tǒng)計(jì)分析后進(jìn)行第二次揭盲，得出臨床研究報(bào)告。

　　1.2.4 對(duì)照藥的選擇 針對(duì)中草藥隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中對(duì)照藥選擇的常見問題［9］，根據(jù)公認(rèn)有效和同類可比的原則，選擇復(fù)方雙花顆粒為對(duì)照藥。復(fù)方雙花顆粒由金銀花、連翹、穿心蓮、板藍(lán)根組成，具有清熱解毒，利咽消腫的功效，適用于外感風(fēng)熱證，已上市銷售多年。

　　1.3 倫理要求 本試驗(yàn)遵循赫爾辛基宣言和中國(guó)有關(guān)臨床試驗(yàn)研究的法規(guī)。臨床試驗(yàn)方案經(jīng)研究負(fù)責(zé)單位中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。每1名受試者入選前均簽署知情同意書，獲取知情同意書的過(guò)程符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。

　　1.4 干預(yù)措施 試驗(yàn)組服用由中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院提供的柴葛清熱顆粒，批號(hào)為20010911，經(jīng)中國(guó)人民解放軍總后勤部衛(wèi)生藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)合格。每次1包（6 g），每日4次，餐前半小時(shí)服用。對(duì)照組服用由安徽精方藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的復(fù)方雙花顆粒，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字（1998）第Z-213號(hào)。每次1包（6 g），每日4次，餐前半小時(shí)服用。療程均為3 d，在用藥過(guò)程中，禁止使用其他與試驗(yàn)藥物效用相近的中西藥物。

　　1.5 中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn) 服藥過(guò)程中，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)治療藥物效果不佳，甚至無(wú)效；在試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)所定臨床試驗(yàn)方案有重大失誤，或者對(duì)一項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的方案，在實(shí)施中發(fā)生重要偏差（如盲底泄露等），難以評(píng)價(jià)藥物效應(yīng)；申辦者要求中止或藥品監(jiān)督管理部門因某種原因勒令中止試驗(yàn)。

　　1.6 觀察項(xiàng)目及方法

　　1.6.1 癥狀和體征觀察 主癥（發(fā)熱和咽痛）、次癥（頭脹痛、咳嗽、鼻塞、流涕和口渴）積分，舌象和脈象變化［7］，分別于給藥前、給藥后第2天和給藥后第 4天 詳細(xì)觀察并記錄。根據(jù)主癥的記分進(jìn)行病情程度和發(fā)熱程度的判斷［7］。

　　1.6.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo) 給藥前進(jìn)行胸片檢查；給藥前、停藥后進(jìn)行血、尿、大便常規(guī)，肝腎功能及心電圖檢查。Ⅱ期進(jìn)行呼吸道病毒檢查。

　　1.6.3 不良事件的觀察 密切觀察各種不良事件的發(fā)生時(shí)間、表現(xiàn)程度、處理經(jīng)過(guò)和結(jié)局，注意有無(wú) 嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

　　1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 急性上呼吸道感染療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］。臨床療效以痊愈、顯效、有效和無(wú)效四級(jí)評(píng)定。痊愈：發(fā)熱咽痛消失，癥狀體征積分減少≥90%；顯效：發(fā)熱咽痛消失，癥狀體征積分<90%，≥75%；有效：發(fā)熱咽痛好轉(zhuǎn)，癥狀體征積分<75%，≥50%；無(wú)效：治療 3 d 以內(nèi)體溫未降或升高，感冒的主要癥狀無(wú)改善。

　　1.8 不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 不良事件與試驗(yàn)藥物的因果關(guān)系判斷按衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制訂的肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)和無(wú)關(guān)五級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。其中肯定有關(guān)和很可能有關(guān)可以認(rèn)為是不良反應(yīng)。

　　1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的選擇包括意向性治療分析（intention-to-treat analysis， ITT）及符合方案數(shù)據(jù)分析（per-protocol analysis， PP） .臨床資料經(jīng)審校后，采用SAS 6.12統(tǒng)計(jì)分析軟件，按資料性質(zhì)不同進(jìn)行相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)處理及分析，比較試驗(yàn)組與對(duì)照組相應(yīng)指標(biāo)是否有差異。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)， P 值小于或等于0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同組別各次就診的計(jì)量資料采用 x ± s 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，與篩選期基礎(chǔ)值進(jìn)行比較，采用配對(duì) t 檢驗(yàn)來(lái)比較組內(nèi)前后差異。等級(jí)資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，兩組治療前后的變化采用χ2檢驗(yàn)。

　　2 結(jié)果

　　2.1 研究對(duì)象的納入 受試者均來(lái)源于四川大學(xué)華西醫(yī)院門診。Ⅱ期共納入60例，剔除2例，脫落2例，完成試驗(yàn)56例，其中試驗(yàn)組28例，對(duì)照組 28例 ；Ⅲ期共納入112例，剔除9例，脫落3例，完成試驗(yàn)100例，其中試驗(yàn)組74例，對(duì)照組26例。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)流程圖見圖1.

　　2.2 Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果

　　2.2.1 一般資料的比較 共納入受試者60例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組（ n =30）和對(duì)照組（ n =30），其中剔除2例（試驗(yàn)組1例，對(duì)照組1例），脫落2例（試驗(yàn)組 1例 ，對(duì)照組1例）。治療前性別、年齡、病程、體溫、病情程度、舌象和脈象等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），說(shuō)明組間基線具有可比性。見表1.

　　2.2.2 急性上呼吸道感染療效 試驗(yàn)組與對(duì)照組總顯效率分別為78.57%與82.14%（PP）和 75.86% 與79.31%（ITT），總有效率分別為 96.43% 與100%（PP）和93.10%與96.55%（ITT），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），說(shuō)明兩組臨床療效相當(dāng)。見表2.

　　2.3 Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果

　　2.3.1 一般資料的比較 共納入受試者112例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組（ n =84）和對(duì)照組（ n =28），其中剔除9例（試驗(yàn)組8例，對(duì)照組1例），脫落3例（試驗(yàn)組 2例， 對(duì)照組1例）。治療前性別、年齡、病程、體溫、病情程度、舌象、脈象等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），說(shuō)明組間基線具有可比性。見表3.

　　2.3.2 急性上呼吸道感染療效 試驗(yàn)組與對(duì)照組總顯效率分別為90.54%與73.08%（PP）和 88.16% 與70.37%（ITT），總有效率分別為 94.59% 與96.15%（PP）和92.11%與92.59%（ITT），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P > 0.05），說(shuō)明兩組臨床療效相當(dāng)。見表4.

　　圖1 隨機(jī)試驗(yàn)流程（略）

　　Figure 1 Diagram of the randomized trial

　　表1 Ⅱ期兩組一般資料比較（意向性治療分析）（略）

　　Table 1 Comparison of the baseline between two groups in phase Ⅱ

　　表2 Ⅱ期兩組療效比較（略）

　　Table 2 Comparison of effect between two groups in phase Ⅱ

　　表3 Ⅲ期兩組一般資料比較（意向性治療分析）（略）

　　Table 3 Comparison of the baseline between two groups in phase Ⅲ （ITT）

　　表4 Ⅲ期兩組療效比較（略）

　　Table 4 Comparison of effect between two groups in phase Ⅲ

　　2.4 安全性評(píng)價(jià)

　　2.4.1 安全性檢測(cè) 安全性檢測(cè)表明受試者服用柴葛清熱顆粒后血、尿、大便常規(guī)，肝腎功能及心電圖檢查無(wú)明顯異常。

　　2.4.2 不良事件 Ⅱ期臨床試驗(yàn)過(guò)程中，試驗(yàn)組有1例在服用柴葛清熱顆粒后約10 min出現(xiàn)口唇及舌尖麻木感，程度較輕，約30 min后癥狀自行消失，判斷與試驗(yàn)藥物柴葛清熱顆?？赡苡嘘P(guān)。

　　3 討論

　　急性上呼吸道感染是由多種病毒如鼻病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒等引起的急性呼吸道病毒感染。多數(shù)患者預(yù)后良好，但仍有少數(shù)患者出現(xiàn)急性腎炎和風(fēng)濕性疾病等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，對(duì)急性上呼吸道感染的防治仍不能等閑視之。由于目前尚無(wú)特異性藥物治療，多以對(duì)癥治療為主，而中醫(yī)藥療法在急性上呼吸道感染的防治中起著舉足輕重的作用。急性上呼吸道感染屬于中醫(yī)學(xué)“感冒”的范疇，辨證論治是中醫(yī)學(xué)獨(dú)特的治療手段。目前中醫(yī)臨床證型主要分為風(fēng)寒證、風(fēng)熱證和暑濕證。風(fēng)熱證是臨床上最常見的證型，根據(jù)“其在皮者，汗而發(fā)之”、“熱者寒之”的治療原則，當(dāng)予以疏風(fēng)解表和清熱解毒。柴葛清熱顆粒是由古方柴葛解肌湯（《傷寒六書》）和麻杏石甘湯（《傷寒論》）變化而來(lái)，由柴胡、葛 根、黃芩、麻黃、石膏、杏仁、甘草組成。方中柴胡疏散退熱，葛根發(fā)表解肌，清熱生津，二者合為君藥。柴胡始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性味苦涼，現(xiàn)代藥理研究證明其所含揮發(fā)油具有解熱作用，對(duì)風(fēng)熱外感發(fā)熱療效尤佳，且退熱平穩(wěn)，無(wú)反跳現(xiàn)象；柴胡皂苷能顯著抑制流感病毒和肺炎病毒等的活性，具有抗病毒作用，并且對(duì)各種炎癥過(guò)程包括滲出、毛細(xì)血管通透性和炎癥介質(zhì)的釋放等均有抑制作用［10～12］。葛根始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性味甘辛涼，為清涼解表藥?，F(xiàn)代藥理研究提示其發(fā)汗解熱作用突出［13］。黃芩、石膏助柴胡清熱解毒；麻黃發(fā)汗解表，杏仁化痰止咳，二者同為佐藥。全方具有疏風(fēng)解表，清熱解毒的功效，適用于上呼吸道感染風(fēng)熱證的治療，癥見發(fā)熱微惡風(fēng)、咽干、咽痛、汗出不暢、口渴、咳嗽、痰粘或黃、頭脹痛、舌紅、苔薄黃和脈浮數(shù)等證。隨機(jī)雙盲陽(yáng)性藥平行對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，柴葛清熱顆粒治療急性上呼吸道感染風(fēng)熱證的療效與復(fù)方雙花顆粒相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明柴葛清熱顆粒與復(fù)方雙花顆粒療效相當(dāng)。在用藥過(guò)程中，試驗(yàn)組1例受試者在服用柴葛清熱顆粒后約10 min，出現(xiàn)口唇及舌尖麻木感，程度輕，未經(jīng)治療持續(xù)約30 min后癥狀自行消失，根據(jù)不良事件與試驗(yàn)藥物的因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)，判斷與柴葛清熱顆?？赡苡嘘P(guān)，為不良事件。受試者服用柴葛清熱顆粒前后血、尿、大便常規(guī)，肝腎功能及心電圖檢查無(wú)明顯變化。柴葛清熱顆粒的臨床試驗(yàn)結(jié)果，證實(shí)本藥治療急性上呼吸道感染（風(fēng)熱證）療效確切，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，為臨床治療急性上呼吸道感染提供了新的選擇。中草藥臨床試驗(yàn)尤其是關(guān)于上呼吸道感染的中醫(yī)藥臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，仍然存在著諸多問題，如未說(shuō)明隨機(jī)分組方法，尤其是隨機(jī)分組的隱藏；絕大多數(shù)未描述樣本量的估算；無(wú)明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)；很少采用盲法設(shè)計(jì)；統(tǒng)計(jì)方法及數(shù)據(jù)未說(shuō)明；失訪的處理等［14，15］。因此努力提高中草藥隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的質(zhì)量迫在眉睫。CONSORT聲明規(guī)范了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的報(bào)告格式，在此推動(dòng)下，勢(shì)必會(huì)提高中草藥隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

　　4 致謝

　　感謝四川大學(xué)華西醫(yī)院國(guó)家藥品臨床研究基地（中藥）馮敏、陳雁及佘斌同志的幫助。

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