【關(guān)鍵詞】  軟膠囊； 隨機(jī)對照試驗(yàn)； 雙盲法； 安慰劑； 多中心研究； 結(jié)腸疾病， 功能性

　　腸易激綜合征（irritable bowel syndrome， IBS）為消化道非器質(zhì)性因素所引起的功能性疾病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為腹部不適和（或）疼痛，慢性間歇性排便習(xí)慣和大便性狀改變，時伴有機(jī)體其他系統(tǒng)變化多樣的系列癥狀［1］。我們采用前瞻性隨機(jī)雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)方法，嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)報(bào)告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（Consolidated Standards of Reporting Trials， CONSORT）規(guī)程報(bào)告，評價中藥丁桂油軟膠囊治療IBS寒凝氣滯證的有效性及安全性，為中藥治療IBS提供新的方法及科學(xué)依據(jù)。

　　1  資料與方法

　　1.1  研究設(shè)計(jì)  采用前瞻性隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對照研究方法。參與的研究者就診斷、納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)施方案接受培訓(xùn)。受試者均為門診病例，分別來源于四川大學(xué)華西醫(yī)院、成都軍區(qū)總醫(yī)院、成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院、昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院和蘭州軍區(qū)總醫(yī)院。從2005年12月～2006年7月共有198例IBS患者進(jìn)入研究，按1∶1∶1比例隨機(jī)分配至高、低劑量組和安慰劑組。試驗(yàn)采用區(qū)組隨機(jī)化方法，為保證各中心試驗(yàn)組與對照組的病例數(shù)相等，采用SAS 6.12 PROC PLAN程序步驟，給定種子數(shù)，產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)及相應(yīng)的藥物及病例分配方案。隨機(jī)數(shù)字表由四川大學(xué)華西醫(yī)院統(tǒng)計(jì)專家根據(jù)SAS 6.12 PROC PLAN程序步驟由計(jì)算機(jī)自動生成，隨機(jī)號采用不透光信封密封并由專人管理。對受試者與研究者均實(shí)施盲法，試驗(yàn)中如出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，需緊急破盲的應(yīng)急信封交各醫(yī)院研究者保存?zhèn)溆?。試?yàn)數(shù)據(jù)錄入結(jié)束后由統(tǒng)計(jì)專家及項(xiàng)目負(fù)責(zé)人做盲態(tài)審核，確認(rèn)數(shù)據(jù)無誤后進(jìn)行一級揭盲，統(tǒng)計(jì)完成后由參研單位代表進(jìn)行二級揭盲。

　　1.2  研究對象  參考羅馬Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)［2］及中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)［3］，制定IBS寒凝氣滯證診斷標(biāo)準(zhǔn)。

　　1.2.1  納入標(biāo)準(zhǔn)  （1）符合IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合中醫(yī)脘腹痛寒凝氣滯證辨證標(biāo)準(zhǔn)；（3）患者年齡在18～65歲；（4）自愿簽署知情同意書。

　　1.2.2  排除標(biāo)準(zhǔn)  （1）試驗(yàn)前30 d內(nèi)進(jìn)行外科手術(shù)引發(fā)其他并發(fā)癥；（2）合并腸道器質(zhì)性疾病、甲亢或糖尿病等；（3）器質(zhì)性病變導(dǎo)致腹痛者；（4）近1 周內(nèi)使用過丁桂油軟膠囊以外其他治療腸易激綜合征的藥物；（5）大便隱血陽性者；（6）慢性肝病患者及肝功能異常者；（6）正在進(jìn)行其他藥物治療者；（7）妊娠或哺乳期婦女；（8）過敏體質(zhì)者，有藥物、食物過敏史或已知對本藥組成成分過敏者；（9）合并心血管、肝、腎、腦和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病、惡性腫瘤及精神病患者。

　　1.2.3  剔除標(biāo)準(zhǔn)  （1）納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入；（2）雖符合納入標(biāo)準(zhǔn)，但納入后未曾服藥或無任何隨訪記錄；（3）試驗(yàn)中因各種原因泄盲的病例；（4）使用非規(guī)定范圍藥物，特別是影響試驗(yàn)藥物有效性或安全性判定的藥物。

　　1.2.4  脫落標(biāo)準(zhǔn)  （1）發(fā)生并發(fā)癥，不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)；（2）受試者依從性差，不能按時按量用藥；（3）不愿意繼續(xù)接受試驗(yàn)自行退出，或失訪；（4）資料不全影響安全性和有效性判斷者；（5）未完成臨床試驗(yàn)但至少有1次隨訪資料的受試者，均進(jìn)行意向性治療（intentiontotreat， ITT）分析。

　　1.3  倫理學(xué)要求  整個研究均符合赫爾辛基宣言［4］及中國臨床試驗(yàn)研究法規(guī)，并經(jīng)過四川大學(xué)華西醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

　　1.4  試驗(yàn)分組、試驗(yàn)用藥、給藥方法及療程  納入的所有受試者均有同等機(jī)會接受低劑量、高劑量丁桂油軟膠囊和安慰劑治療。丁桂油軟膠囊（0.4 g/粒，批號051204）和安慰劑軟膠囊（0.4 g/粒；批號051208）均由成都尚科藥業(yè)有限公司提供。低劑量組，丁桂油軟膠囊2粒/次＋丁桂油軟膠囊安慰劑1粒/次，3次/d，口服。高劑量組，丁桂油軟膠囊3粒/次，3次/d，口服。安慰劑對照組，丁桂油軟膠囊安慰劑，3粒/次，3次/d，口服。14 d為1個療程。所有受試者在試驗(yàn)期間均不得聯(lián)合使用其他治療IBS的藥物。

　　1.5  療效指標(biāo)觀察及方法  觀察項(xiàng)目包括腹痛、腹瀉、便秘，伴隨的相關(guān)中醫(yī)證候以及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。分別于治療前、治療后1周末及治療后2周末對臨床癥狀進(jìn)行觀察記錄，治療前后各進(jìn)行1次實(shí)驗(yàn)室檢查。

　　1.5.1  腹痛和大便情況  納入的所有受試者均采用0～10數(shù)字強(qiáng)度分級法（010 numeric pain intensity scale）記錄腹痛程度。0，不痛或無腹部不適感；10，極度疼痛；1～3，輕度疼痛；4～6，中度疼痛；7～10，重度疼痛。此外，對腹痛發(fā)作頻次（次/周）、持續(xù)時間（d）、范圍、性質(zhì)、大便性質(zhì)及頻次（次/d）進(jìn)行詳細(xì)記錄。

　　1.5.2  其他相關(guān)癥狀及體征  需觀察的其他癥狀有脘腹脹滿、噯氣、畏寒、排便急迫或脹墜感等。體征檢測包括腹部壓痛及舌脈象。

　　1.5.3  實(shí)驗(yàn)室檢查  入組前2周進(jìn)行乙狀結(jié)腸鏡檢查，腹部B超（肝、膽、胰、脾），血、尿、大便常規(guī)（含大便隱血試驗(yàn)），肝腎功能，心電圖等檢查排除器質(zhì)性疾病。治療前及治療2周停藥后行血、尿、大便常規(guī)，肝腎功能和心電圖等檢查。

　　1.5.4  不良事件與不良反應(yīng)  密切觀察不良事件與藥物不良反應(yīng)，記錄其發(fā)生的時間、表現(xiàn)、處理經(jīng)過及結(jié)果，注意有無嚴(yán)重不良事件與不良反應(yīng)發(fā)生。

　　1.6  療效判定標(biāo)準(zhǔn)

　　1.6.1  IBS療效判定標(biāo)準(zhǔn)  顯效：癥狀改善≥70%；有效：癥狀改善≥30%；無效：癥狀改善＜30%.

　　1.6.2  中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)  痊愈：用藥后癥狀基本消失，中醫(yī)證候積分（含主證及次證）較用藥前下降≥95%；顯效：用藥后癥狀明顯改善，中醫(yī)證候積分較用藥前下降≥60%，＜95%；有效：用藥后癥狀有所改善，中醫(yī)證候積分較用藥前下降≥30%，＜60%；無效：用藥后癥狀較治療前無明顯改善，中醫(yī)證候積分較用藥前下降＜30%［5］。

　　1.6.3  單項(xiàng)癥狀療效評定標(biāo)準(zhǔn)  痊愈：療程結(jié)束后，癥狀消失；顯效：療程結(jié)束后，癥狀分級減少2級；有效：療程結(jié)束后，癥狀分級減少1級；無效：達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者。

　　1.7  不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)  不良事件與試驗(yàn)藥物的因果關(guān)系判斷按衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)檢測中心制定的肯定、很可能、可能、可疑及不可能5級分類進(jìn)行評定。

　　1.8  統(tǒng)計(jì)學(xué)分析  計(jì)量資料采用x±s描述。統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集選擇意向性治療（intentiontotreat， ITT）分析，剔除及脫落病例均視作無效病例。計(jì)量資料采用F檢驗(yàn)、配對t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)或配對秩和檢驗(yàn)等方法。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)等，等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)分析。統(tǒng)計(jì)分析采用Stata 7.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行計(jì)算。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α設(shè)定為0.05.

　　1.9  質(zhì)量控制

　　1.9.1  實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)控措施  各參試單位實(shí)驗(yàn)室按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和質(zhì)量控制程序進(jìn)行檢測。各參試單位提供本單位“實(shí)驗(yàn)室檢查正常值范圍”，試驗(yàn)中如有變動，及時補(bǔ)充說明。

　　1.9.2  臨床試驗(yàn)開始前培訓(xùn)  通過臨床試驗(yàn)前培訓(xùn)使研究人員對臨床試驗(yàn)方案及各指標(biāo)具體內(nèi)涵有充分理解和認(rèn)識，做到客觀描述自覺癥狀，不誘導(dǎo)或提示。對于規(guī)定的客觀指標(biāo)，按方案規(guī)定的時點(diǎn)和方法進(jìn)行檢查。觀察不良反應(yīng)或未預(yù)料到的毒副作用，并追蹤觀察。

　　1.9.3  依從性  采用藥物計(jì)數(shù)法結(jié)合詢問法監(jiān)控受試者試驗(yàn)用藥的依從性，并對受試者做好解釋工作，加強(qiáng)隨訪，保證受試者依從性良好。

　　2  結(jié)果

　　2.1  研究對象人口學(xué)和臨床基線特征  本研究共納入IBS受試者198例，其中丁桂油軟膠囊高劑量組66例，丁桂油軟膠囊低劑量組66例，安慰劑對照組66例；脫落病例5例（丁桂油軟膠囊高劑量組1例，安慰劑對照組4例），脫落率2.5%（5/198）；剔除病例7例（丁桂油軟膠囊高劑量組5例，安慰劑對照組2例），剔除率3.5%（7/198）；完成病例186例。隨機(jī)試驗(yàn)流程圖見圖1.3組治療前性別、年齡、病程、病情程度、腹痛、腹瀉、便秘、中醫(yī)證候積分等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明兩組資料均衡，具有可比性（見表1）。

　　2.2  療效評價

　　2.2.1  IBS療效  顯效率分別為低劑量組28.8%、高劑量組54.1%、安慰劑組21.9%，3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明高劑量治療IBS療效優(yōu)于安慰劑（見表2）。

　　2.2.2中醫(yī)證候療效  愈顯率分別為低劑量組25.8%、高劑量組54.1%、安慰劑組23.4%，高劑量組與安慰劑組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），丁桂油軟膠囊高劑量組改善中醫(yī)證候療效優(yōu)于安慰劑組（見表3）。證候總積分亦提示丁桂油軟膠囊高劑量組改善中醫(yī)證候療效優(yōu)于安慰劑組（7.9±4.7 vs 6.2±5.1 vs 9.9±5.2，P=0.005 5）。3組脘腹脹滿、腹瀉、便秘療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而噯氣、畏寒、排便急迫或脹墜感療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。高劑量丁桂油軟膠囊在改善患者脹滿、腹瀉、便秘方面療效優(yōu)于安慰劑，其他各癥狀與安慰劑療效相當(dāng)。

　　圖1  試驗(yàn)流程圖（略）

　　Fig 1  Trial flow chart

　　ITT： intentiontotreat； DGOL： lowdose Dinggui Oil group； DGOH： highdose Dinggui Oil group.

　　表1  兩組人口學(xué)和臨床基線特征（略）

　　Table 1  Characteristics of patients with irritable bowel syndrome in three groups at baseline

　　表2  3組腸易激綜合征患者治療后的療效比較（略）

　　Table 2  Efficacy in patients with irritable bowel syndrome in three groups after treatment

　　表3  3組腸易激綜合征患者治療后中醫(yī)證候的療效比較（略）

　　Table 3  TCM syndrome efficacy in patients with irritable bowel syndrome in three groups after treatment

　　2.2.3  腹痛  愈顯率分別為低劑量組28.8%、高劑量組50.8%、安慰劑組為20.3%，高劑量組與安慰劑組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），說明高劑量丁桂油軟膠囊改善IBS腹痛療效優(yōu)于安慰劑（見表4）。低劑量組、高劑量組及安慰劑組治療后第1天疼痛起效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（13.6% vs 31.7% vs 13.3%，P=0.026），說明高劑量組起效率高，明顯優(yōu)于低劑量組和安慰劑組。3組在治療結(jié)束后疼痛緩解時間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（2.9±2.4） d vs （3.7±2.7） d vs （2.2±2.6） d，P=0.007］，說明高劑量組在治療結(jié)束后疼痛緩解時間較安慰劑組明顯延長。

　　表4  3組腸易激綜合征患者治療后腹痛的療效比較（略）

　　Table 4  Efficacy of releasing abdominal pain in patients with irritable bowel syndrome in three groups after treatment

　　2.3  安全性評價

　　2.3.1  安全性檢測  試驗(yàn)過程中，低劑量組1例治療后尿素氮輕度升高，肌酐正常，1例治療后血白細(xì)胞輕度降低，次日復(fù)查正常，2例治療后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶（alanine aminotransferase， ALT）輕度升高。高劑量組1例治療后血糖增高，次日復(fù)查正常。安慰劑組1例治療后血白細(xì)胞增高，次日復(fù)查正常，3例ALT輕度升高。上述實(shí)驗(yàn)室結(jié)果經(jīng)研究者判斷無臨床意義，與試驗(yàn)藥物無關(guān)。

　　2.3.2  不良事件  試驗(yàn)中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，安全性檢測少數(shù)病例治療后異常為不良事件，但尚未發(fā)現(xiàn)與試驗(yàn)藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。

　　3  討論

　　IBS是以腹痛或不適以及大便習(xí)慣改變?yōu)樘卣髟虿幻鞯穆阅c功能紊亂性疾病，是臨床最常遇到的一種消化道功能失調(diào)證?，F(xiàn)有治療IBS安全有效的藥物非常有限［6］，中醫(yī)藥則有可能是治療IBS的一種新手段［7］。盡管已有研究報(bào)告薄荷油（peppermint）、姜黃（curcuma）、延胡索（fumitory）、朝鮮薊葉提取物（artichoke leaf extract）、痛瀉寧及中藥復(fù)方STW5等可用于IBS的治療，但目前這方面證據(jù)尚不充分［8， 9］。IBS屬于中醫(yī)學(xué)“腹痛”、“泄瀉”、“便秘”、“郁結(jié)”等范疇。臨床一般分為肝郁氣滯、寒凝氣滯、脾胃虛弱、寒熱夾雜及大腸濕熱等證。丁桂油軟膠囊由丁香和肉桂兩味中藥組成，方中丁香性味辛、溫，功效溫中降逆、補(bǔ)腎助陽；肉桂性味辛、甘、大熱，功效散寒止痛、補(bǔ)火助陽、活血通經(jīng)、引火歸元。全方共奏溫散寒邪、活血止痛之效。用于治療腸易激綜合征寒凝氣滯證脘腹疼痛，遇寒加重，腹瀉，便秘，脘腹脹滿，噯氣，畏寒，排便急迫或脹墜感，便后痛減，舌質(zhì)淡，舌苔白，脈弦或緊等證。動物實(shí)驗(yàn)表明，丁桂油軟膠囊具有鎮(zhèn)痛、抗炎、促進(jìn)腸蠕動和雙向調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動等作用，急性毒性和長期毒性實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。在Ⅰ期臨床人體耐受試驗(yàn)中，單次給藥5.2 g （13粒）和10.8 g（27粒）均各有1例輕度腹脹，單次給藥8.4 g（21粒）有1例白細(xì)胞一過性降低，單次給藥10.8 g（27粒）1例呃逆噯氣。連續(xù)給藥2.4 g（6粒）有2例在服藥首日出現(xiàn)一過性口干，余未訴不適，試驗(yàn)結(jié)束復(fù)查未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室異常檢查結(jié)果。IBS屬于排除性臨床癥狀診斷性疾病。Sung等［10］對中醫(yī)師診斷IBS進(jìn)行了評價，發(fā)現(xiàn)診斷IBS一致性Kappa=0.11～0.34，表明中醫(yī)師在診斷IBS時存在較大差異。IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)對IBS受試者確診至關(guān)重要，可直接影響療效評價。我們的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考了羅馬Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容，并在進(jìn)行臨床研究前，對研究者進(jìn)行了培訓(xùn)，盡量保證研究者對IBS診斷的一致性。本研究采用安慰劑對照方法，如何保護(hù)受試者權(quán)益是安慰劑對照方案設(shè)計(jì)的首要問題。因IBS是一種功能性疾病，發(fā)病多與精神心理因素有關(guān)，且目前尚無確切有效的治療方法，故我們采用安慰劑對照評價丁桂油軟膠囊的安全性和有效性。納入45篇RCT以評估安慰劑對IBS療效的系統(tǒng)評價結(jié)果［11］表明，安慰劑效應(yīng)變異較大（16.0%～71.4%），平均為40.2%.我們的研究結(jié)果顯示，安慰劑療效為23.33%，與Patel等［11］的結(jié)果基本一致。研究亦表明中藥復(fù)方丁桂油軟膠囊（1.2 g/次，3次/d）治療IBS療效優(yōu)于安慰劑，且可明顯緩解腹痛、腹脹癥狀，為臨床治療以腹痛為主的IBS提供了新的選擇。研究還對丁桂油軟膠囊劑量進(jìn)行探討，結(jié)果表明高劑量丁桂油軟膠囊治療IBS及緩解腹痛優(yōu)于低劑量及安慰劑，為進(jìn)一步擴(kuò)大臨床試驗(yàn)的劑量選擇提供了證據(jù)。本次試驗(yàn)作為多中心臨床研究樣本含量偏少，主要針對腹痛為主的IBS，未進(jìn)行隨訪，缺乏丁桂油軟膠囊對IBS復(fù)發(fā)療效的資料，以后尚需擴(kuò)大樣本含量，增加痊愈和顯效病例的隨訪，進(jìn)一步全面評價丁桂油軟膠囊的療效和安全性。臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)屬于整體設(shè)計(jì)，從受試者的選擇、分配、實(shí)施、測量至論文發(fā)表的各個環(huán)節(jié)，都要求設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、方法科學(xué)、數(shù)據(jù)真實(shí)可靠，應(yīng)嚴(yán)格遵循臨床流行病學(xué)的原則和方法。近年國際上較為推崇的是CONSORT規(guī)程，CONSORT旨在指導(dǎo)研究者提高簡單兩組平行RCT的質(zhì)量，鼓勵詳細(xì)報(bào)告試驗(yàn)方法與結(jié)果，以便容易和準(zhǔn)確解釋RCT報(bào)告，CONSORT的應(yīng)用有助于提高RCT報(bào)告的質(zhì)量［12～14］。我們的研究報(bào)告形式參考了CONSORT規(guī)程。

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