【摘要】  研究補(bǔ)腎益髓代表方益髓生血顆粒治療β地中海貧血的臨床效果及安全性。方法：采用隨機(jī)、單盲和安慰劑平行對照進(jìn)行60例患者臨床觀察，療程3個月，觀察治療前后癥狀、血紅蛋白、紅細(xì)胞、胎兒血紅蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞水平變化和肝、脾B超。結(jié)果：治療組患者自療程第1個月起至第3個月結(jié)束，各項血液學(xué)參數(shù)（血紅蛋白、紅細(xì)胞、胎兒血紅蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞）均有提高，與治療前相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.01）；肝脾腫大緩解（ P <0.05）；中醫(yī)臨床癥狀改善及動態(tài)觀察與血液參數(shù)提高一致（ P <0.01）；未見副作用。安慰劑組患者各項血液指標(biāo)及中醫(yī)證候治療前后無明顯改善，肝脾腫大未見緩解（ P >0.05）。結(jié)論：益髓生血顆粒治療β地中海貧血療效顯著，未見毒副作用。

　　【關(guān)鍵詞】  β地中海貧血； 中醫(yī)； 臨床試驗， 對照

　　自1989年以來，我們根據(jù)中醫(yī)“腎藏精生髓、精血同源”理論，用益髓生血顆粒（Yisui Shengxue Granule， YSSXG）在廣西高發(fā)區(qū)治療β地中海貧血取得肯定療效。為進(jìn)一步研究該藥治療β地中海貧血療效的客觀性和服用安全性，采用隨機(jī)、單盲和安慰劑平行對照的方法，在廣西高發(fā)區(qū)進(jìn)行了60名患者的病例驗證，結(jié)果報道如下。

　　1 資料與方法

　　1.1 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［1］中β地中海貧血的診斷指標(biāo)制定納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡2～31歲；（2）血紅蛋白（hemoglobin， Hb）<100 g/L；（3）胎兒血紅蛋白（fetal hemoglobin， HBF）>20%；（4）網(wǎng)織紅細(xì)胞（reticulocytes， Ret）3%～10%；（5）近半年未服任何抗貧血藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；（2）有免疫缺陷，肝、腎及血液系統(tǒng)其他原發(fā)性疾病者；（3）近2個月有輸血或服用其他抗貧血藥者。

　　1.2 一般資料 2004年7月至2005年1月在廣西南寧周邊地區(qū)及百色地區(qū)收集符合條件的可評估入選病例60例。其中男41例，女19例；年齡2～18歲；漢族17例、壯族40例、瑤族2例、布依族 1例； 中間型41例、重型19例。重型患者只在狀況極差時才輸血。均未使用去鐵劑治療，半年內(nèi)未使用過任何抗貧血藥物?；颊呔鶃碜赃呥h(yuǎn)山區(qū)，并均自愿按本研究條件簽署知情同意書接受治療。

　　1.3 治療方法及時間 對符合條件的60例患者采用隨機(jī)、單盲和安慰劑平行對照方法進(jìn)行觀察，療程3個月。益髓生血顆粒由山茱萸、制何首烏、熟地黃、黃芪、鱉甲等11味中藥組成，由中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院大興制劑中心生產(chǎn)，批號20040527， 10 g/袋 （含生藥量23.68 g）。用法：2～6歲患者，0.5袋/次，2次/d；6～10歲患者，1袋/次，2次/d；10歲以上患者1袋/次，3次/d，溫開水沖服。安慰劑由糊精等組成，由中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院大興制劑中心生產(chǎn)，批號20040527，10 g/袋，外包裝及服用方法、用量與益髓生血顆粒治療組完全相同。要求納入病例在觀察期間不輸血，堅持服藥。藥物每月發(fā)放1次，每月記錄其用藥量。

　　1.4 觀察指標(biāo) （1）觀察患者治療前后Hb、RBC、HBF、Ret等血液學(xué)參數(shù)；（2）患者治療前后肝、脾 B超 各1次；（3）患者治療前及服藥1、2和3個月各記錄1次中醫(yī)證候，按臨床病例報告表（Case Report Form， CRF）評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行量化評分。

　　1.5 療效評定 療效判定標(biāo)準(zhǔn)按張之南主編《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［1］并參考第4屆國際血紅蛋白 基因開關(guān)會議提出的標(biāo)準(zhǔn)［2］，以Hb、RBC、Ret、HBF上升并且Hb上升大于5 g/L為有效，單純Ret、HBF上升不作為有效病例。中醫(yī)證候量化評分標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中藥新藥治療缺鐵性貧血的臨床研究指導(dǎo)原則》［3］和沈自尹的《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》［4］制定。（1）面色萎黃。正常：無面色萎黃， 0分； 輕度：較正常人色黃稍紅，2分；中度：面色萎黃明顯，4分；重度：面色萎黃、無血色，6分。（2）頭暈?zāi)垦?。正常：無頭暈?zāi)垦＃?分；輕度：偶有頭暈?zāi)垦＃?分；中度：經(jīng)常頭暈?zāi)垦?，不影響生活?分；重度：頭暈?zāi)垦７磸?fù)發(fā)作，不易緩解，6分。（3）心悸。正常：無心悸，0分；輕度：偶有，較快，2分；中度：經(jīng)常有，活動時重，4分；重度：經(jīng)常有，休息亦不能緩解，6分。（4）氣短。正常：無氣短，0分；輕度：偶有，2分；中度：經(jīng)常有，活動時重，4分；重度：經(jīng)常有，休息亦不能緩解，6分。（5）倦怠乏力。正常：無倦怠乏力，0分；輕度：偶有，2分；中度：經(jīng)常有，能一般輕度活動休息后緩解，4分；重度：經(jīng)常有，休息后不緩解，6分。（6）食少納呆。正常：無食少納呆，0分；輕度：食量減少<正常1/3，2分；中度：食量減少>正常1/3，<正常1/2，4分；重度：食量減少>正常 1/2， 6分。

　　1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SSPS 10.0軟件，以原始數(shù)據(jù)建立數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)以 x ±s 表示，計量資料進(jìn)行配對 t 檢驗，計數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗。

　　2 結(jié)果

　　2.1 血液學(xué)指標(biāo)檢查結(jié)果 經(jīng)益髓生血顆粒治療3個月后血液指標(biāo)有明顯提高。從第1個月起至療程結(jié)束，患者Hb、RBC、Ret、HBF均明顯升高 （ P < 0.01）。安慰劑組患者服用安慰劑3個月后，血液學(xué)指標(biāo)無明顯改善。自服藥1個月至療程結(jié)束患者血清Hb、RBC、Ret、HBF與治療前比較均無明顯變化（ P >0.05）。按西醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)，要求主要療效性指標(biāo)Hb、RBC、Ret、HBF上升為有效，治療組30例中28例有效，2例無效，有效率93.33%；安慰劑組有效3例，無效27例，兩組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.01）。見表1.

　　2.2 中醫(yī)證候評分量表分析結(jié)果 按中醫(yī)辨證，符合脾腎兩虛，精血不足證（頭暈?zāi)垦＃嫔S，心悸，氣短，倦怠乏力，食少納呆，舌質(zhì)淡，脈沉細(xì)）。經(jīng)益髓生血顆粒治療3個月后，患者臨床中醫(yī)證候評分量化分析的6種癥狀中，除食少納呆改善不具統(tǒng)計學(xué)意義外，面色萎黃、頭暈?zāi)垦！?a href="http://thedailypurge.net/jibing/xinji/" target="_blank" title="心悸" class="hotLink">心悸、氣短、倦怠乏力等癥狀均有明顯改善。從治療第1個月起至療程結(jié)束，患者臨床癥狀均有明顯改善（ P <0.05）。安慰劑組患者臨床中醫(yī)證候量化分析結(jié)果顯示，服藥前后無明顯改變（見表2）。如果將患者治療前后中醫(yī)證候6項量化評分總和相減進(jìn)行組間比較，則治療組服藥第1個月為5.73±3.96，服藥3個月為7.07± 6.05， 安慰劑組則分別為1.73±3.14和 4.13± 4.87，兩組相比，治療組中醫(yī)臨床癥狀改善有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.01， P <0.05）。

　　2.3 肝、脾B超 益髓生血顆粒治療組患者肝臟斜徑長度略有減低，但不具統(tǒng)計學(xué)意義；脾臟橫徑與治療前比較明顯縮小（ P <0.05）。而安慰劑組肝臟斜徑、脾臟橫徑在服藥前后均無明顯變化。在 60例 觀察病例中，除6例脾切除外其余54例均有不同程度的肝、脾腫大且質(zhì)硬，益髓生血顆粒治療組患者治療后肝脾腫大和硬度得到緩解。見表3.

　　表1 益髓生血顆粒治療組和安慰劑組患者血液指標(biāo)變化（略）

　　Table 1 Changes of blood indexes in YSSXG-treated group and placebo group

　　**P <0.01， vs before treatment.

　　表2 益髓生血顆粒治療組和安慰劑組患者中醫(yī)證候評分量表統(tǒng)計結(jié)果（略）

　　Table 2 Traditional Chinese symptom CRF scores in YSSXG-treated group and placebo group

　　*P <0.05， vs before treatment.

　　表3 益髓生血顆粒治療組和安慰劑組患者治療前后肝、脾B超檢查結(jié)果 （略）

　　Table 3 B-mode ultrasound examination results of liver and spleen in YSSXG-treated group and placebo group

　　*P <0.05， vs before treatment.

　　3 討論

　　β地中海貧血是一種難治的單基因遺傳病，其病理基礎(chǔ)是珠蛋白基因突變使人體不能正常合成血紅蛋白珠蛋白，導(dǎo)致相當(dāng)部分紅細(xì)胞成熟前在骨髓內(nèi)或流經(jīng)脾竇時被破壞，引起慢性溶血。目前尚無有效的治療方法，國內(nèi)外仍以輸血配合去鐵劑治療為主，其他如脾切除和脾大部分栓塞，也有用烷化劑如羥基脲、5-氮胞苷等，由于其嚴(yán)重的副作用限制了在臨床應(yīng)用，骨髓和干細(xì)胞移植涉及髓源和配型，很難普及?；虔煼ㄊ切碌臒狳c(diǎn)，但因同源重組率較低，在臨床上廣泛應(yīng)用尚待時日。β地中海貧血屬于中醫(yī)“童子勞”、“虛勞”等范疇，多因先天稟賦不足，精血不充所致。病機(jī)上既有腎精虧虛，脾腎兩虛，精血不足，又有濕熱、氣滯、血瘀，本虛標(biāo)實(shí)是其特點(diǎn)。本次納入病例的主要證型為脾腎兩虛、精血不足、氣血雙虧。益髓生血顆粒是依照《內(nèi)經(jīng)》“精血不足者，補(bǔ)之以味”的原則，根據(jù)中醫(yī)腎藏精生髓，精血同源的理論，采用補(bǔ)腎益髓法，以滋腎養(yǎng)肝、益精生血、健脾補(bǔ)氣、逍痞退黃為治療原則，方中以山茱萸、何首烏為君，配以熟地黃、補(bǔ)骨脂、黃芪、鱉甲等藥共奏補(bǔ)腎填精、益氣生血之功，意在填補(bǔ)腎中真陰，使真陰得養(yǎng)，髓海充盈，血有生源。自1989年至今，我們用益髓生血顆粒在廣西高發(fā)區(qū)治療β地中海貧血156例，總有效率93.33%，并進(jìn)行了大樣本的基因突變型分析及療效分子機(jī)制研究，其結(jié)果表明，中藥不改變患者的基因突變型［5］，可促進(jìn)功能基因表達(dá)，中藥治療β地中海貧血的特點(diǎn)是明顯提高患者的整體效應(yīng)。本次研究采用嚴(yán)格的隨機(jī)、單盲和平行對照試驗觀察60例病例，結(jié)果顯示，益髓生血顆粒能夠明顯緩解患者臨床癥狀，各項血液學(xué)參數(shù)Hb、RBC、Ret、HBF均有不同程度提高。尤其是β地中海貧血療效的關(guān)鍵指標(biāo)Hb、RBC、HBF水平明顯提高，這與患者貧血程度緩解存在必然的聯(lián)系。由此我們認(rèn)為，益髓生血顆?？梢约せ钜殃P(guān)閉的γ珠蛋白基因表達(dá)，表達(dá)γ珠蛋白，促進(jìn)HBF的生成，代償了因為β珠蛋白生成障礙所導(dǎo)致的正常血紅蛋白生成不足，從而使貧血狀況得以改善［6， 7］。治療后患者肝腫大、質(zhì)硬得到緩解，患者經(jīng)益髓生血顆粒治療后精神振奮，食欲增加，體力增強(qiáng)，提高了機(jī)體免疫力，不易患呼吸道或消化道系 統(tǒng)感染性疾病，自服藥第1個月至療程結(jié)束，患者中醫(yī)臨床癥狀改善與血液指標(biāo)的提高有很好的一致性。研究結(jié)果為臨床中醫(yī)辨證治療β地中海貧血提供了科學(xué)依據(jù)。另外，患者服用益髓生血顆粒未見任何副作用，且服用方便，在廣西高發(fā)區(qū)受到廣泛歡迎。

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