【摘要】  通過分析肝炎后肝硬化的病理生物學(xué)指標(biāo)與各主證候的相關(guān)性，探討影響疾病證候病機(jī)的病理因素。方法：規(guī)范采集355例肝炎后肝硬化患者的臨床信息，記錄完整的診治資料，建立數(shù)據(jù)庫，選擇有統(tǒng)計學(xué)意義的信息指標(biāo)進(jìn)入多變量分析，運(yùn)用多元逐步回歸方法，探索影響證候的主要因素。結(jié)果：建立了6個不同證型（肝腎陰虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、瘀熱內(nèi)蘊(yùn)、脾腎陽虛、肝郁脾虛和氣虛血瘀）與影響因素之間的回歸方程。結(jié)論：肝實質(zhì)細(xì)胞合成功能減退是肝硬化基本病機(jī)“氣虛血瘀”的病態(tài)基礎(chǔ)之一；慢性炎癥和肝實質(zhì)損傷可能是濕熱和瘀熱的病態(tài)基礎(chǔ)；肝腎陰虛與瘀熱內(nèi)蘊(yùn)之間的相互聯(lián)系可能具有其生物病理學(xué)基礎(chǔ)。

　　【關(guān)鍵詞】  肝炎；肝硬化；中醫(yī)病機(jī)；回歸分析

　　我們在以往研究中，運(yùn)用多元統(tǒng)計學(xué)方法對900例肝炎后肝硬化四診信息進(jìn)行了因子分析，提取了本病的共性證候（氣虛血瘀）及5個特征性證候（肝腎陰虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、瘀熱內(nèi)蘊(yùn)、脾腎陽虛和肝郁脾虛）［1］。本研究對其中的355例肝炎后肝硬化患者隨訪6個月，采集并整理四診信息和相關(guān)實驗室指標(biāo)等資料，運(yùn)用SPSS 12.0軟件對各證候影響因素及疾病預(yù)后進(jìn)行分析。

　　1 資料與方法

　　1.1 一般資料 355例肝炎后肝硬化患者（均B超診斷明確）［2］，來自上海市傳染病醫(yī)院門診135例和住院部159例，曙光醫(yī)院住院部29例，普陀區(qū)中心醫(yī)院住院部32例。其中男257例，女98例，男女比例2.6∶1，年齡最小18歲，最大76歲，平均 （49.81± 12.42）歲。既往有吸煙史113例；飲酒史96例；飲酒量每日大于250 g并飲酒10年以上者 62人。 其中乙肝病毒感染者336人，丙肝感染者有 7人， 乙丁重疊感染者12人。乙肝病家族史 157例。 代償性肝硬化203例，失代償性肝硬化 152例。 活動性肝硬化262例，靜止性肝硬化93例。Child-pugh分級：Child A 133例，Child B 129例，Child C 93例。 肝炎病程平均為（15.12±8.64）年，肝硬化病程平均為（9.26±5.83）年，體質(zhì)指數(shù)為（23.46± 5.21 ）kg/m 2.伴有慢性胃炎史、胃和十二指腸潰瘍占 23.68%， 膽囊炎和膽石癥占42.12%，糖尿病占 22.21%， 高血壓和冠心病占11.99%，尤以膽囊炎、膽石癥的伴發(fā)率為高。行脾切除術(shù)者占5.91%，膽囊切除術(shù)者占9.01%.

　　1.2 研究方法 制定統(tǒng)一的臨床觀察表，由專人負(fù)責(zé)采集相關(guān)資料和四診信息，記錄完整的診治資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、病程、Child-pugh分級和相關(guān)實驗室指標(biāo)（肝功能指標(biāo)、凝血系統(tǒng)指標(biāo)、細(xì)胞免疫的相關(guān)指標(biāo)、腎功能、B超和胃鏡下的靜脈曲張程度等）。

　　1.2.1 檢測方法 采用速率法檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase， ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase， AST）、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶（γ-glutamyltransferase， GGT）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase， LDH），堿性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）、膽堿酯酶（cholines-terase， ChE）活性；終點法檢測血清總膽紅素（total bilirubin， TBIL）、總膽汁酸（total bile acid， TBA）、載脂蛋白A-Ⅰ（apolipoprotein A-Ⅰ， ApoA-Ⅰ）、總蛋白（total protein， TP）含量；一點法檢測白蛋白（albumin， ALB）含量；比濁法檢測前白蛋白（preal- bumin， PA）含量。試劑均來源于合康生物技術(shù)開發(fā)（上海）有限公司。采用庫爾特方法檢測白細(xì)胞（white blood cell， WBC）和血小板（platelet， PLT），試劑來源于美國貝克曼庫爾特有限公司。采用凝固法檢測血漿凝血酶原時間（plasma pro-thrombin time， PT）、促凝血活酶試驗（hepatoplas-tin test， HPT）、血漿凝血因子V（plasma coagula-tion factor V， FV）、血漿凝血因子Ⅶ（plasma coagulation factorⅦ， FⅦ）和血漿凝血因子Ⅹ（plasma coagulation factor Ⅹ， FⅩ），試劑來源于法國Stago公司。采用流式細(xì)胞術(shù)檢測CD4、CD8和CD4/CD8，試劑來源于BD公司。Dianyon法檢測γ-球蛋白，試劑來源于Sebia公司。速率法和電極法分別檢測血肌酐（creatinine， Cr）、尿素氮（blood urea nitrogen， BUN） ，試劑均來源于美國貝克曼庫爾特有限公司。Philips HDI 5000型B超檢查脾肋間厚、肝右葉斜徑（right lobe of liver oblique diameter， RL）、門靜脈的寬度和腹水（ascites）指標(biāo)。奧林巴斯電子胃鏡Evis-lucrra 260檢查胃底、食道靜脈曲張程度。

　　1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)輸入電腦，采用 Access 數(shù)據(jù)管理，建立本課題的電子數(shù)據(jù)庫，全部記錄輸入完成后，對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查，核查無誤，轉(zhuǎn)入SPSS 12.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析。對肝炎后肝硬化患者基本信息、四診信息和診療信息進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)描述，選擇有統(tǒng)計學(xué)意義的實驗室指標(biāo)進(jìn)入多變量分析，運(yùn)用多元逐步回歸方法［3］，探索影響證候的主要因素。

　　2 結(jié)果

　　運(yùn)用多元逐步回歸方法將8大類共37個自變量引入模型，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、病程、Child-pugh分級、相關(guān)實驗室指標(biāo) ［ALT，AST，Alb，球蛋白（globulin， GLO），血漿中清蛋白與球蛋白之比（albumin/globulin， A/G），GGT，ChE，WBC，PLT，LDH，ALP，TBIL，TBA，PA， ApoA-Ⅰ， PT，PAT，HPT，F(xiàn)Ⅴ，F(xiàn)Ⅶ， FⅩ ，CD4，CD8，CD4/CD8，γ-Glo，Cr，BUN ］、B超相關(guān)資料（脾肋間厚、肝右葉斜徑、門靜脈的寬度、腹水和胃鏡下的靜脈曲張程度）。SPSS系統(tǒng)默認(rèn) P 值的標(biāo)準(zhǔn)分別為PE= 0.05 和PR=0.1［這是在SPSS軟件操作過程中出現(xiàn)的對話框組Probability for Step-wise，E（Enty），R（Remove）用于模型選擇變量時的進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)］，逐步引入 P <0.05的變量，來擬合6個反應(yīng)變量的回歸模型。這里所說的應(yīng)變量即5個特異的證候因子和共同證候的獨(dú)立因子，而且6個回歸模型均做了 F 檢驗，均說明所建立的回歸方程式是有統(tǒng)計學(xué)意義的。建立6個不同證型與影響因素之間的回歸方程。（1）F1= 12.947 + （-2.133） ApoA-Ⅰ+0.049 82 Age+ （ -0.014 51 ） PLT，肝腎陰虛為主證型的主要影響因素有ApoA-Ⅰ、年齡和PLT.其中ApoA-Ⅰ和PLT值呈負(fù)相關(guān)。（2）F2=16.721+0.023 85 TBIL+0.751 Ascites+ （-0.025 60） FⅦ+0.132 PT+0.004 178 GGT，同樣，濕熱內(nèi)蘊(yùn)為主證型的主要影響因素有TBIL、腹水、FⅦ、PT和GGT.其與腹水量、TBIL、PT和GGT呈正相關(guān)，與FⅦ呈負(fù)相關(guān)。（3）F3=15.258+（-0.017 58） PLT+ （-0.292） WBC+0.038 72 CD4+0.029 26 BUN+0.006 273 TBA+0.053 84 GLO+ （-0.021 95） RL，瘀熱內(nèi)蘊(yùn)證候的主要影響因素為PLT、WBC、CD4、BUN、TBA、GLO和肝右葉斜徑。此因子與PLT、WBC和肝右葉斜徑呈負(fù)相關(guān)，與CD4、BUN、TBA和GLO呈正相關(guān)。 （4）F4=15.877+ （-1.741） ApoA-Ⅰ+0.028 33 BUN+ （-0.022 59） RL ，脾腎陽虛型證候的主要影響因素為ApoA-Ⅰ、BUN和肝右葉斜徑。與ApoA-Ⅰ和肝右葉斜徑呈負(fù)相關(guān)，與BUN呈正相關(guān)。（5）F5=1.783+ 0.029 33 CD8+0.169 CD4/CD8+0.012 52 ALT +0.021 91 GLO，肝郁脾虛型證候的主要影響因素為CD8、CD4/CD8、ALT和GLO.（6）F6=15.015 +0.116 PT+0.644 Ascites + （-1.240） ApoA-Ⅰ+ （-0.012 90） PA，對共同癥狀即肝炎后肝硬化的共性特征的主要影響因素為PT、腹水、ApoA-Ⅰ和PA.其中與PT和腹水呈正相關(guān)，與ApoA-Ⅰ和PA呈負(fù)相關(guān)。

　　3 討論

　　病證相關(guān)是證候研究的重點內(nèi)容之一。它既涉及疾病的證候類型、疾病不同階段的證候特征和疾病過程中證候演變規(guī)律的研究，也涉及疾病不同階段的病理狀態(tài)和實驗室檢測指標(biāo)變化與證候分類和證候判識有無相關(guān)性的研究。我們試圖從疾病病理生物學(xué)指標(biāo)與各主證候的相關(guān)性探討影響疾病證候病機(jī)的病理因素。本研究運(yùn)用多元逐步回歸方法將8大類共 37個 自變量引入模型，采用數(shù)學(xué)的回歸模型，將臨床上所獲得的紛繁復(fù)雜的資料與證候建立起一定的聯(lián)系，并由此得出一些規(guī)律性的結(jié)論。（1）肝實質(zhì)細(xì)胞合成功能減退是肝硬化基本病機(jī)“氣虛血瘀”的病態(tài)基礎(chǔ)之一。肝硬化時肝臟合成ApoA-Ⅰ減少，與ApoA-Ⅰ含量均以肝郁脾虛型為最高，以肝腎陰虛 型為最低［4］的結(jié)果一致。肝硬化患者血清ApoA-Ⅰ的含量明顯低于正常人，隨著病情的發(fā)展，ApoA-Ⅰ的含量逐漸降低，其含量與肝硬化肝細(xì)胞受損程度呈正相關(guān)［5］。在肝硬化發(fā)展過程中，ApoA-Ⅰ的含量可能是反映機(jī)體正氣盛衰的標(biāo)志之一。（2）慢性炎癥和肝實質(zhì)損傷可能是肝硬化肝濕熱和瘀熱內(nèi)蘊(yùn)的病態(tài)基礎(chǔ)。濕熱內(nèi)蘊(yùn)主要與TBIL、GGT、PT和FⅦ相關(guān)；不僅再一次驗證了前期研究中肝炎后肝硬化的肝組織炎癥是中醫(yī)濕熱內(nèi)蘊(yùn)的病理學(xué)基礎(chǔ)［6］，而且進(jìn)一步揭示濕熱內(nèi)蘊(yùn)與瘀熱內(nèi)蘊(yùn)主證候因子分別與觀察肝臟病變和判斷預(yù)后相關(guān)重要指標(biāo)如PT、FⅦ、PLT、WBC和肝右葉斜徑［7］密切相關(guān)。（3）肝腎陰虛與瘀熱內(nèi)蘊(yùn)之間的相互聯(lián)系可能具有其生物病理學(xué)基礎(chǔ)。肝實質(zhì)損害并累及他臟，表現(xiàn)為本臟的實質(zhì)損害和功能的減退，如肝腎陰虛、瘀熱內(nèi)蘊(yùn)都與PLT值呈負(fù)相關(guān)，脾腎陽虛、肝腎陰虛和瘀熱內(nèi)蘊(yùn)的肝臟體積都縮?。ǜ斡胰~斜徑）。有關(guān)瘀熱內(nèi)蘊(yùn)主證候也表現(xiàn)出與正虛主證候相同病態(tài)基礎(chǔ)，看似矛盾，但從中醫(yī)證候病機(jī)的相互關(guān)系上分析，瘀熱內(nèi)蘊(yùn)主證候與正虛病機(jī)是有其密切的內(nèi)在聯(lián)系的，本病“在漸變過程中，不僅加深了正虛的程度，還可產(chǎn)生其他的有害物質(zhì)，如由于陰的偏虛，致邪熱偏盛，甚至釀成熱毒”［8］：“陰虛則虛熱內(nèi)生，虛熱與稽留血分之濕熱相合，虛實夾雜以致陰虛血熱”［9］。這與以往從大類劃分，肝腎陰虛、瘀熱內(nèi)蘊(yùn)歸屬虛實夾雜一類的分析結(jié)果也是一致的［10］。中醫(yī)理論認(rèn)為，“有諸內(nèi)必形于外”。因此，疾病病理生物學(xué)指標(biāo)與證候病機(jī)的相關(guān)性可能是疾病病理狀態(tài)的具體反映。由此，我們可以根據(jù)疾病病理生物學(xué)指標(biāo)與各主證候病機(jī)的相關(guān)性探討疾病各主證候的病理狀態(tài)。當(dāng)然，疾病的證候是復(fù)雜的和相兼的，表現(xiàn)在不同證候的影響因素也互相交叉，說明了疾病過程中證候病理狀態(tài)的復(fù)雜性。通過疾病病理生物學(xué)指標(biāo)與各主證候的相關(guān)性探討影響疾病證候病機(jī)的病理因素的數(shù)學(xué)模型的研究，有可能填充“疾病”與“證”交叉點上的“缺口”，為中、西兩個醫(yī)學(xué)理論體系提供一個“結(jié)合點”。

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