☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)1：氯喹

　　【藥動學(xué)】  口服后在腸道吸收快、完全，1～2h達(dá)血藥濃度高峰。吸收后，很快分布到肝、胃、脾、肺和紅細(xì)胞內(nèi)。紅細(xì)胞內(nèi)藥物濃度比血漿內(nèi)高 10～20倍，而瘧原蟲侵入的紅細(xì)胞內(nèi)濃度又是正常紅細(xì)胞濃度的25倍，這為氯喹殺滅紅細(xì)胞內(nèi)的裂殖體及迅速控制癥狀提供了良好的條件。氯喹在肝、腎、 脾、肺中的濃度為血漿濃度的200～700倍。本品在肝內(nèi)代謝，其脫羥基代謝物仍有一定的抗瘧作用，10%～20%以上以原形經(jīng)腎排泄，因其代謝與排泄均 慢，內(nèi)臟組織內(nèi)貯存量大，停藥后藥物又逐漸釋放入血，故作用時(shí)間長，t1/2約48h，其具有長效特點(diǎn)。

　　【抗瘧作用】  氯喹首選用于控制臨床癥狀，具有強(qiáng)效、速效、長效的紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體殺滅作用。用藥1～2天內(nèi)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、出汗等癥狀大多消退。 2～3天內(nèi)血中裂殖體即可消失。氯喹對間日瘧原蟲和三日瘧原蟲及敏感的惡性瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體有殺滅作用，各種瘧疾的癥狀均能有效控制。雖對紅細(xì)胞 外期無效，既不能預(yù)防，也不能根治間日瘧，但因作用持久，故能延遲良性瘧的復(fù)發(fā)。因惡性瘧原蟲無紅細(xì)胞外期，故可根治惡性瘧。氯喹雖不能直接殺滅配子體， 但通過殺滅裂殖體而使其減少，少數(shù)殘存的配子體可被機(jī)體防御功能消滅，因而在一定程度上阻斷瘧疾的傳播。

　　【臨床應(yīng)用】

　　1.治療瘧疾。本藥具有作用強(qiáng)、起效快、療效持久等特點(diǎn)，為目前控制臨床癥狀的首選藥物。能迅速控制延緩良性瘧的復(fù)發(fā)，根治惡性瘧。由于Ca2+ 和鈣調(diào)素對瘧原蟲生長發(fā)育和侵入紅細(xì)胞的能力有重要影響，故鈣拮抗劑能增強(qiáng)氯喹的抗瘧效果，如維拉帕米能逆轉(zhuǎn)惡性瘧原蟲對氯喹的耐藥，增強(qiáng)氯喹的抗瘧作 用。

　　2.治療腸外阿米巴病。氯喹在肝中濃度很高，是治療阿米巴肝膿腫的主要藥物。

　　3.治療自身免疫性疾病。如氯喹偶爾用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也常用于蝶形紅斑狼瘡、腎病綜合征等，但對后者的療效尚無定論。

　　【不良反應(yīng)】  治療劑量下，氯喹不良反應(yīng)少，可出現(xiàn)頭暈、頭痛、胃腸道反應(yīng)、皮疹、剝脫性皮炎、粒細(xì)胞減少等，停藥后迅速消失。長期大劑量應(yīng)用 可引起蓄積中毒，血濃度大于0.8μg/ml時(shí)將發(fā)生較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，常有角膜浸潤、視力模糊等眼毒性，故應(yīng)定期檢查。偶見心肌損害，竇房結(jié)抑制，甚至 發(fā)生阿-斯綜合征。

　　【禁忌癥】  有致畸作用，孕婦禁用。劑量大于5g可致死。

　　☆ ☆☆考點(diǎn)2：青蒿素

　　【藥動學(xué)】  口服吸收快而完全，廣泛分布于各組織。因其脂溶性高，易通過血腦屏障，故對腦型瘧有效。體內(nèi)代謝快，代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排泄也快，有效血藥濃度維持時(shí)間也短，不利于殺滅瘧原蟲，復(fù)發(fā)率高，t1/2約為4h.

　　【抗瘧作用】  對紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體有強(qiáng)大而迅速的殺滅作用，有高效、速效、低毒的特點(diǎn)，對紅細(xì)胞外期裂殖體無效。主要用于治療間日瘧和惡性瘧， 癥狀控制率可達(dá)100%.與氯喹只有低度交叉耐藥性，對耐氯喹蟲株感染仍有良好療效?？赏ㄟ^血腦屏障，對兇險(xiǎn)的腦型瘧有良好的搶救作用。青蒿素抗瘧作用機(jī) 制可能是血紅素或Fe2+催化青蒿素形成自由基破壞瘧原蟲表膜和線粒體結(jié)構(gòu)導(dǎo)致瘧原蟲死亡。青蒿素也可誘發(fā)耐藥性，但較氯喹為慢。與周效磺胺或乙胺嘧啶合 用，可延緩耐藥性。青蒿素治療瘧疾最大的缺點(diǎn)是復(fù)發(fā)率高，口服給藥時(shí)，近期復(fù)發(fā)率可達(dá)30%，這與其在體內(nèi)消除快、代謝物無抗瘧活性有關(guān)，但與伯氨喹合 用，可使復(fù)發(fā)率降至10%左右。

　　【臨床應(yīng)用】  本品用于間日瘧、惡性瘧，特別是適用于氯喹耐藥蟲株的感染和腦型惡性瘧的治療。

　　【不良反應(yīng)】  不良反應(yīng)較少見，偶有惡心、嘔吐、四肢麻木、心動過速，停藥后立即消失。動物實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用大劑量時(shí)，曾發(fā)現(xiàn)骨髓抑制、肝損害作用、胚胎毒性。

　　☆ ☆☆☆考點(diǎn)3：奎寧

　　【藥動學(xué)】  口服迅速吸收，分布于肝腎中。大部分在肝中被氧化分解后失效?？鼘幖捌浯x產(chǎn)物經(jīng)腎迅速排泄，24h后幾乎全部消失。

　　【抗瘧作用】  抗瘧作用與氯喹相似，但效力較弱而毒性大，對各種瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體均有殺滅作用?？鼘幵诟蝺?nèi)迅速氧化失活，由腎排出，因 此奎寧體內(nèi)消除快，作用時(shí)間短，易復(fù)發(fā)。對紅細(xì)胞外期裂殖體無效，對配子體也無明顯作用?？鼘庍€有微弱的解熱鎮(zhèn)痛作用及抑制心肌和興奮子宮的作用。

　　【臨床應(yīng)用】  主要用于耐氯喹或耐多藥的惡性瘧，尤其嚴(yán)重的腦型瘧。［醫(yī) 學(xué)教育網(wǎng) 搜集整理］

　　【不良反應(yīng)】  奎寧不良反應(yīng)較多。常見的有金雞納反應(yīng)，如惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛、聽力和視力減弱，甚至產(chǎn)生暫時(shí)性耳聾。因金雞納樹的其他生物 堿也有此反應(yīng)，故稱為金雞納反應(yīng)。有心肌抑制作用，奎寧降低心肌收縮力，減慢傳導(dǎo)和延長心肌不應(yīng)期，靜脈注射時(shí)可致血壓下降和致死性心律失常?？砂l(fā)生特異 質(zhì)反應(yīng)，少數(shù)惡性瘧患者即使應(yīng)用很小劑量也會發(fā)生急性溶血（又稱黑尿熱），嚴(yán)重者可致死?？鼘帉θ焉镒訉m有興奮作用，故孕婦忌用。

　　☆ ☆☆☆考點(diǎn)4：乙胺嘧啶

　　【藥動學(xué)】  口服吸收緩慢而完全，4h血藥濃度達(dá)高峰。主要分布于肝、腎、脾、肺等組織。代謝產(chǎn)物經(jīng)腎緩慢排泄，t1/2約為90h.一次服用，有效血藥濃度可維持2周。

　　【抗瘧作用】  乙胺嘧啶能殺滅各種瘧原蟲紅細(xì)胞外期速發(fā)型子孢子發(fā)育，繁殖而成為裂殖體。對紅細(xì)胞內(nèi)期的未成熟裂殖體也有抑制作用，但對已成熟 裂殖體則無效。在用藥后第二個(gè)無性增殖期才能發(fā)揮作用，故起效緩慢。乙胺嘧啶雖不能直接殺滅配子體，但按蚊吸入含此藥血液時(shí)，可使蚊體內(nèi)的配子體失去孢子 增殖能力，起阻斷傳播的作用。每周服藥1次，可以起到病因性預(yù)防作用。

　　乙胺嘧啶對瘧原蟲的二氫葉酸還原酶有較大的親和力，可抑制其活性，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)變成四氫葉酸，從而使核酸合成受阻，瘧原蟲的生長繁殖受到抑 制。若與磺胺類半衰期相近的周效磺胺或氨苯砜（抑制二氫葉酸合成酶）合用，將對葉酸合成代謝發(fā)揮雙重阻斷作用，可獲得協(xié)同效果，減少耐藥性的產(chǎn)生。

　　【臨床應(yīng)用】  目前主要用于病因性預(yù)防。

　　【不良反應(yīng)】  治療量基本上不發(fā)生不良反應(yīng)。但長期大劑量用，會干擾人體葉酸代謝，引起造血功能障礙及消化道癥狀，嚴(yán)重的可致巨幼紅細(xì)胞性貧血 或白細(xì)胞減少癥。應(yīng)定期檢查血象，出現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)停藥，必要時(shí)給予甲酰四氫葉酸以改善造血功能。因其略帶甜味，易被兒童誤服而中毒，表現(xiàn)惡心、嘔吐、發(fā) 熱、發(fā)紺、驚厥，甚至死亡。

　　【禁忌證】  動物實(shí)驗(yàn)有致畸作用，孕婦禁用。

　　☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)5：伯氨喹

　　【藥動學(xué)】  口服在腸道內(nèi)吸收迅速、完全，2h血藥濃度達(dá)峰值。主要分布于肝、肺、心、腦等臟器。肝內(nèi)濃度最高，此利于殺滅肝內(nèi)瘧原蟲，t1/2為6～8h.主要在肝內(nèi)代謝，服藥后24h大部分以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)尿排泄，原形藥僅占1%左右。

　　【抗瘧作用】  伯氨喹對間日瘧紅細(xì)胞外期遲發(fā)型子孢子（或休眠子）和各瘧原蟲的配子體都有較強(qiáng)的殺滅作用，是有效控制良性瘧復(fù)發(fā)和中斷各型瘧疾傳播的藥物。對紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體作用較弱，故不能控制臨床癥狀，對惡性瘧紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體則完全無效。

　　伯氨喹在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成的喹啉二醌，其結(jié)構(gòu)與輔酶Q類似，能拮抗輔酶Q的作用，阻斷瘧原蟲線粒體內(nèi)的電子傳遞，從而抑制瘧原蟲的氧化磷酸化過程，線粒體腫脹缺損，殺滅休眠子和各型瘧原蟲的配子體。

　　【臨床應(yīng)用】  用于根治良性瘧和阻斷各型瘧疾的傳播?？膳c氯喹合用，提高療效，減少耐藥株的產(chǎn)生。

　　【不良反應(yīng)】  本藥治療量毒性較小，可引起疲倦、頭昏、惡心、嘔吐和腹瀉，甚至少數(shù)人出現(xiàn)藥熱、粒細(xì)胞減少等，停藥后消失。

　　嚴(yán)重的反應(yīng)為少數(shù)特異質(zhì)患者發(fā)生的溶血性貧血和高鐵血紅蛋白血癥。少數(shù)遺傳缺陷的患者，紅細(xì)胞內(nèi)缺乏葡萄糖-6-磷酸（P-6-D），不能將氫傳 遞給輔酶Ⅱ（NADP）和谷胱甘肽，從而失去保護(hù)紅細(xì)胞膜和血紅蛋白的作用。缺乏者服用伯氨喹，伯氨喹的氧化代謝產(chǎn)物引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生高鐵血紅蛋白 自由基和過氧化物及氧化型谷胱甘肽（GSSG），前者不能迅速補(bǔ)充NADPH，不能保護(hù)紅細(xì)胞膜，致急性溶血性貧血，出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、黃疸、尿閉等，后者 使高鐵血紅蛋白不易還原成血紅蛋白，而導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥，出現(xiàn)發(fā)紺、胸悶、缺氧等癥狀。

　　【禁忌證】  有粒細(xì)胞缺乏癥傾向的急性病人（如活動性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）禁用本品，有蠶豆病史或家族史亦禁用。