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    [寄生蟲學(xué)]第二節(jié) 剛地弓形蟲

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      第二節(jié) 剛地弓形蟲

      剛地弓形蟲(Toxoplasma gondii Nicolle & Manceaux,1908)是貓科動(dòng)物的腸道球蟲,由法國(guó)學(xué)者Nicolle及Manceaux在剛地梳趾鼠(Ctenodactylus  gondii)單核細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn),蟲體呈弓形,命名為剛地弓形蟲。該蟲呈世界性分布,人和許多動(dòng)物都能感染,引起人畜共患的弓形蟲病,尤其在宿主免疫功能低下時(shí),可造成嚴(yán)重后果,屬機(jī)會(huì)致病原蟲(opportunistic  protozoan)。

      形態(tài)

      弓形蟲發(fā)育的全過程,可有5種不同形態(tài)的階段:即滋養(yǎng)體、包囊、裂殖體、配子體和卵囊。

      滋養(yǎng)體 是指在中間宿主在核細(xì)胞內(nèi)營(yíng)分裂繁殖的蟲體,又稱速殖子(tachyzoite)。游離的蟲體呈弓形成月芽形,一端較尖,一端鈍圓;一邊扁平,另一邊較膨隆。速殖子長(zhǎng)4~7μm,最寬處2~4μm.經(jīng)姬氏染劑或瑞氏染劑染色后可見胞漿呈藍(lán)色,胞核呈紫紅色。核位于蟲體中央,在核與尖端之間有染成淺紅色的顆粒稱副核體。游離蟲體能在螺旋式轉(zhuǎn)動(dòng)。細(xì)胞內(nèi)寄生的蟲體呈紡錘形或橢圓形,可以內(nèi)二芽殖、二分裂及裂體增殖三種方式不斷繁殖,一般含數(shù)個(gè)至十多個(gè)蟲體。被個(gè)被宿主細(xì)胞膜包繞的蟲體集合體稱假包囊(pseudocyst)(圖12-5),增殖至一定數(shù)目時(shí),

    圖12-5 弓形蟲在人體內(nèi)寄生的形態(tài)

      胞膜破裂,速殖子釋出,隨血流至其它細(xì)胞內(nèi)繼續(xù)繁殖。電鏡下,速殖子表膜由兩層組成,外層包繞整個(gè)蟲體,在側(cè)緣向內(nèi)凹陷而成胞口樣微孔,內(nèi)層稍厚,在前端、側(cè)端和后端有類錐體(conoid)及極環(huán)(polar  ring)。類錐體是由一組或幾組向上旋曲而中空的弓形線組成。棒狀體(rhoptry)8~10條呈球棒狀,為腺體樣結(jié)構(gòu),是類錐體向后延伸的部分。胞核位于蟲體后半部,核仁位置不定,高爾基體常位于核的前沿凹陷處,呈膜囊樣結(jié)構(gòu);線粒體一至數(shù)個(gè);蟲體還有發(fā)達(dá)的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、溶酶體和核糖體(圖12-6)。當(dāng)蟲體進(jìn)行內(nèi)二芽殖分裂時(shí)可見到:蟲體內(nèi)細(xì)胞器消失,胞核的

    圖12-6 弓形蟲速殖子模式圖

      前沿分裂成2個(gè)突起物,逐漸伸展形成2個(gè)子核,恢復(fù)所有細(xì)胞器,蟲體分裂成2個(gè)蟲體(圖12-7)。

    圖12-7 弓形蟲速殖子內(nèi)二芽殖分裂過程模式圖

      包囊圓形或橢圓形,直徑自5μm至100μm,具有一層富有彈性的堅(jiān)韌囊壁。囊內(nèi)滋養(yǎng)體稱緩殖子(bradyzoite)可不斷增殖,內(nèi)含數(shù)個(gè)至數(shù)百個(gè)蟲體,在一定條件下可破裂,緩殖子重新進(jìn)入新的細(xì)胞形成新的包囊,可長(zhǎng)期在組織內(nèi)生存。

      裂殖體 在貓科動(dòng)物小腸絨毛上皮細(xì)胞內(nèi)發(fā)育增殖,成熟的裂殖體為長(zhǎng)橢圓形,內(nèi)含4~29個(gè)裂殖子,以10~15個(gè)居多,呈扇狀排列,裂殖子形如新月狀,前尖后鈍,較滋養(yǎng)體為小。

      配子體 由游離的裂殖子侵入另一個(gè)腸上皮細(xì)胞發(fā)育形成配子母細(xì)胞,進(jìn)而發(fā)育為配子體,有雌雄之分。雌配子體呈圓形,成熟后發(fā)育為雌配子,其體積可不斷增大達(dá)10~20μm,核染成深紅色,較大,胞質(zhì)深藍(lán)色;雄配子體量較少,成熟后形成12~32個(gè)雄配子,其兩端尖細(xì),長(zhǎng)約3μm,電鏡下可見前端部有2根鞭毛。雌雄配子受精結(jié)合發(fā)育為合子(zygote),而后發(fā)育成卵囊。

      卵囊 剛從貓糞排出的卵囊為圓形或橢圓形,大小為10~12μm;具兩層光滑透明的囊壁,內(nèi)充滿均勻小顆粒。成熟卵囊含2個(gè)孢子囊,每個(gè)分別由4個(gè)子孢子組成,相互交錯(cuò)在一起,呈新月形。

      生活史

      弓形生活史包括有性生殖和無性生殖階段,全過程需兩種宿主,在貓科動(dòng)物體內(nèi)完成有性世代,同時(shí)也進(jìn)行無性增殖,故貓是弓形蟲的終宿主兼中間宿主。在其它動(dòng)物或人體內(nèi)只能完成無性生殖,最為中間宿主。有性生殖只限于在貓科動(dòng)物小腸上皮細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行,稱腸內(nèi)期發(fā)育。無性生殖階段可在腸外其它組織、細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行,稱腸外期發(fā)育。弓形蟲對(duì)中間宿主的選擇極不嚴(yán)格,除哺乳動(dòng)物外,鳥類、魚類和人都可寄生,對(duì)寄生組織的選擇也無特異親嗜性,除紅細(xì)胞外的有核細(xì)胞均可寄生(圖12-8)。

    圖12-8 剛地弓形蟲生活史

      1.中間宿主內(nèi)的發(fā)育 當(dāng)貓糞內(nèi)的卵囊或動(dòng)物肉類中的包囊或假包囊被中間宿主如人、羊、豬、牛等吞食后,在腸內(nèi)逸出子孢子、緩殖子或速殖子,隨即侵入腸壁經(jīng)血或淋巴進(jìn)入單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)寄生,并擴(kuò)散至全身各器官組織,如腦、淋巴結(jié)、肝、心、肺、肌肉等進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)育繁殖,直至細(xì)胞破裂,速殖子重行侵入新的組織、細(xì)胞,反復(fù)繁殖。在免疫功能正常的機(jī)體,部分速殖子侵入宿主細(xì)胞后,特別是腦、眼、骨骼肌的蟲體繁殖速度減慢,并形成包囊,包囊在宿主體內(nèi)可存活數(shù)月、數(shù)年,甚至終身不等。當(dāng)機(jī)體免疫功能低下或長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑時(shí),組織內(nèi)的包囊可破裂,釋出緩殖子,進(jìn)入血流和其他新的組織細(xì)胞繼續(xù)發(fā)育繁殖。包囊亦中間宿主之間或終宿之間互相傳播的主要形成。

      2.終宿主內(nèi)的發(fā)育 貓或貓科動(dòng)物捕食動(dòng)物內(nèi)臟或肉類組織時(shí),將帶有弓形蟲包囊或假包囊吞入消化道而感染。此外食入或飲入外界被成熟卵囊污染的食物或水也可得到感染。卵囊內(nèi)子孢子在小腸腔逸出,主要在回腸部侵入小腸上皮細(xì)胞發(fā)育繁殖,經(jīng)3~7天,上皮細(xì)胞內(nèi)的蟲體形成多個(gè)核的裂殖體,成熟后釋出裂殖子,侵入新的腸上皮細(xì)胞形成第二、三代裂殖體,經(jīng)數(shù)代增殖后,部分裂殖子發(fā)育為配子母細(xì)胞,繼續(xù)發(fā)育為雌雄配子體,雌雄配子受精成為合子,最近形成卵囊,破出上皮細(xì)胞進(jìn)入腸腔,隨糞便排出體外,在適宜溫、濕度環(huán)境中經(jīng)2~4天即發(fā)育為具感染性的成熟卵囊,貓吞食不同發(fā)育期蟲體后排入卵囊的時(shí)間不同,通常吞食包囊后約3~10天就能排出卵囊,而吞食假包囊或卵囊后約需20天以上。受染的貓,一般可排出1000萬/日卵囊,排囊可持續(xù)約10~20天,其間排出卵囊數(shù)量的高峰時(shí)間為5~8天,是傳播的重要階段,卵囊具雙層囊壁,對(duì)外界抵抗力較大,對(duì)酸、堿、消毒劑均有相當(dāng)強(qiáng)的抵抗力,在室溫可生存3~18個(gè)月,貓糞內(nèi)可存活1年,對(duì)干燥和熱的抗力較差,80℃1分鐘即可殺死,因此加熱是防止卵囊傳播最有效的方法。醫(yī)學(xué)教 育網(wǎng)搜集整理

      致病

      1.致病機(jī)制 弓形蟲的侵襲作用除與蟲體毒力有關(guān)外,宿主的免疫狀態(tài)亦起著重要作用,因此弓形蟲病的嚴(yán)重程度取決于寄生蟲與宿主相互作用的結(jié)果。根據(jù)蟲株的侵襲力、繁殖速度、包囊形成與否及對(duì)宿主的致死率等,剛地弓形蟲可分為強(qiáng)毒和弱毒株系,目前國(guó)際上公認(rèn)的強(qiáng)毒株代表為RH株;弱毒代表為Beverley株,極大多數(shù)哺乳動(dòng)物、人及家畜家禽類對(duì)弓形蟲都是易感中間宿主,易感性則因種而有所差異。

      速殖子期是弓形蟲的主要致病階段,以其對(duì)宿主細(xì)胞的侵襲力和在有核細(xì)胞內(nèi)獨(dú)特的內(nèi)二芽殖法增殖破壞宿主細(xì)胞。蟲體逸出后又重新侵入新的細(xì)胞,刺激淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn),導(dǎo)致組織的急性炎癥和壞死。電鏡下觀察到蟲體藉尖端類錐體和極環(huán)接觸宿主細(xì)胞膜,使細(xì)胞出現(xiàn)凹陷,蟲體借助棒狀體分泌一種酶,稱穿透增強(qiáng)因子(penetration  enhancing factor,PEF)協(xié)同蟲體旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)穿入細(xì)胞內(nèi)發(fā)育繁殖。

      包囊內(nèi)緩殖子是引起慢性感染的主要形式,包囊因緩殖子增殖而體積增大,擠壓器官,使功能受到障礙。包囊增大到一定程度,可因多種因素而破裂。游離的蟲體可刺激機(jī)體產(chǎn)生遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng),并形成肉芽腫病變,后期的纖維鈣化灶多見于腦、眼部等。宿主感染弓形蟲后,在正常情況下,可產(chǎn)生有效的保護(hù)性免疫,多數(shù)無明顯癥狀,當(dāng)宿主有免疫缺陷或免疫功能低下時(shí)才引起弓形蟲病,即使在隱性感染,也可導(dǎo)致復(fù)發(fā)或致死的播散性感染;近幾年有報(bào)導(dǎo)艾滋病患者因患弓形蟲腦炎而致死。

      2.臨床分類 有先天性和獲得性弓形蟲病二類。先天性弓形蟲病只發(fā)生于初孕婦女,經(jīng)胎盤血流傳播。受染胎兒或嬰兒多數(shù)表現(xiàn)為隱性感染,有的出生后數(shù)月甚至數(shù)年才出現(xiàn)癥狀;也可造成孕婦流產(chǎn)、早產(chǎn)、畸胎或死產(chǎn),尤以早孕期感染,畸胎發(fā)生率高。據(jù)研究表明,嬰兒出生時(shí)出現(xiàn)癥狀或發(fā)生畸形者病死率為12%,而存活中80%有精神發(fā)育障礙,50%有視力障礙。以腦積水、大腦鈣化灶、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎和精神、運(yùn)動(dòng)的障礙為先天性弓形蟲病典型癥侯。此外,可伴有全身性表現(xiàn),在新生兒期即有發(fā)熱、皮疹、嘔吐、腹瀉、黃疸、肝脾腫大、貧血、心肌炎、癲癇等。融合性肺炎是常見的死亡原因。

      獲得性弓形蟲病可因蟲體侵襲部位和機(jī)體反應(yīng)性而呈現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。因而無特異癥狀,須與有關(guān)疾病鑒別?;颊叨鄶?shù)與職業(yè)、生活方式、飲食習(xí)慣有一定關(guān)系。淋巴結(jié)腫大是獲得性弓形蟲病最常見的臨床類型,多見于頜下和頸后淋巴結(jié)。其次弓形蟲常累及腦、眼部,引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn),在免疫功能低下者,常表現(xiàn)為腦炎、腦膜腦炎、癲癇和精神異常。弓形蟲眼病的主要特征以視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎為多見,成人表現(xiàn)為視力突然下降,嬰幼兒可見手抓眼癥,對(duì)外界事物反應(yīng)遲鈍,也有出現(xiàn)斜視、虹膜睫狀體炎,色素膜炎等,多見雙側(cè)性病變,視力障礙外常伴全身反應(yīng)或多器官病損。

      多數(shù)隱性感染者,當(dāng)患有惡性腫瘤,施行器官移植,長(zhǎng)期接受免疫抑制劑、放射治療、細(xì)胞毒劑等醫(yī)源性免疫受損情況下或先天性、后天性免疫缺陷者,如艾滋病患者、孕期婦女等都可使隱性感染狀態(tài)轉(zhuǎn)為急性重癥,使原有病癥惡化。據(jù)美國(guó)疾病控制中心(CDC)報(bào)告,在14510例艾滋病患者中并發(fā)弓形蟲腦炎者有508例,大多在2~8個(gè)月內(nèi)死亡。另有資料表明在81例弓形蟲患者中伴有何杰金氏病者32例,淋巴肉瘤9例,白血病15例。

      免疫

      在免疫功能健全的宿主,細(xì)胞免疫在保護(hù)性免疫中起主要作用,其中T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞及其它細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)尤起主導(dǎo)作用。被致敏的T細(xì)胞能釋放多種細(xì)胞因子,如 γ-干擾素(IFN-γ)、白介素-2(IL-2)等,參與免疫調(diào)節(jié),激活巨細(xì)胞產(chǎn)生活性氧等從而抑制弓形蟲速殖子在細(xì)胞內(nèi)繁殖并殺死蟲體。

      人或動(dòng)物受弓形蟲感染后能激發(fā)特異性抗體。感染早期出現(xiàn)IgM和IgA升高,一月后為高滴度IgG所取代,并維持較長(zhǎng)時(shí)間,能通過胎盤傳至胎兒,但抗感染的免疫保護(hù)作用不明顯。近有實(shí)驗(yàn)研究證明,特異抗體與速殖子結(jié)合,在補(bǔ)體參與下可使蟲體溶解,或促進(jìn)速殖子被巨噬細(xì)胞吞噬。

      弓形蟲在正常未被激活的巨噬細(xì)胞內(nèi)寄生時(shí)形成納蟲泡,使蟲體不能直接與胞內(nèi)溶酶體結(jié)合,更不能有效地觸動(dòng)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生活性氧,而使蟲體能在細(xì)胞內(nèi)發(fā)育與增殖,此為弓形蟲的一種免疫逃避機(jī)制。

      實(shí)驗(yàn)診斷

     ?。ㄒ唬┎≡瓕W(xué)檢查

      具確診意義

      1.涂片染色法 取急性期患者的體液、腦脊液、血液、骨髓、羊水、胸水經(jīng)離心后,沉淀物作涂片,或采用活組織穿刺物涂片,經(jīng)姬氏染色后,鏡檢弓形蟲滋養(yǎng)體。此法簡(jiǎn)便,但陽性率不高易漏檢。此外也可切片用免疫酶或熒光染色法,觀察特異性反應(yīng),可提高蟲體的檢出率。

      2.動(dòng)物接種分離法 或細(xì)胞培養(yǎng)法查找滋養(yǎng)體。采用敏感的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物小白鼠,樣本接種于腹腔內(nèi),一周后剖殺取腹腔液鏡檢,陰性需盲目傳代至少3次;樣本亦可接種于離體培養(yǎng)的單層有核細(xì)胞。動(dòng)物接種和細(xì)胞培養(yǎng)是目前常用的病原查診方法。

     ?。ǘ┭鍖W(xué)試驗(yàn)

      鑒于弓形蟲病原學(xué)檢查的不足和血清學(xué)技術(shù)的進(jìn)展,血清診斷已成為當(dāng)今廣泛應(yīng)用的診斷手段。方法種類較多,主要有:

      1.染色試驗(yàn)(dye test,DT) 為經(jīng)典的特異血清學(xué)方法,采用活滋養(yǎng)體在有致活因子的參與下與樣本內(nèi)特異性抗體作用,使蟲體表膜破壞不為著色劑美藍(lán)所染。鏡檢見蟲體不被藍(lán)染者為陽性,蟲體多數(shù)被藍(lán)染者為陰性。

      2.間接血凝試驗(yàn)(IHA) 此法特異、靈敏、簡(jiǎn)易,適用于流行病學(xué)調(diào)查及篩查性抗體檢測(cè),應(yīng)用廣泛。

      3.間接免疫熒光接體試驗(yàn)(IFA) 以整蟲為抗原,采用熒光標(biāo)記的二抗檢測(cè)特異抗體。此法可測(cè)同型及亞型抗體,其中測(cè)IgM適用與臨床早期診斷。

      4.酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA) 用于檢測(cè)宿主的特異循環(huán)抗體或抗原,已有多種改良法廣泛用于早期急性感染和先天性弓形蟲病的診查。

      近年來將PCR及DNA探針技術(shù)應(yīng)用于檢測(cè)弓形蟲感染,更具有靈敏、特異、早期診斷的意義。目前也開始試用于臨床,限于實(shí)驗(yàn)室條件,國(guó)內(nèi)尚不能推廣應(yīng)用。

      流行病學(xué)

      1.流行概況 該病為動(dòng)物源性疾病,分布于全世界五大洲的各地區(qū),許多哺乳動(dòng)物(約14種)、鳥類是本病的重要傳染源,人群感染也相當(dāng)普遍。據(jù)血清學(xué)調(diào)查,人群抗體陽性率為25%~50%。我國(guó)為5%~20%,多數(shù)屬隱性感染。國(guó)內(nèi)人體弓形蟲病例,自從謝天華(1962)報(bào)告江西一側(cè)先天性腦發(fā)育不全及脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎的臨床病例以來,已有數(shù)十個(gè)也分離出弓形蟲病原的病例。家畜的陽性率可達(dá)10%~50%,常形成局部爆發(fā)流行,嚴(yán)重影響畜牧業(yè)發(fā)展,亦威脅人類健康。造成廣泛流行的原因: ①多種生活史期都具感染性;②中間宿主廣,家畜家禽均易感;③可在終宿主與中間宿主之間、中間宿主與中間宿主之間多向交叉?zhèn)鞑?;④包囊可長(zhǎng)期生存在中間宿主組織內(nèi);⑤卵囊排放量大,且對(duì)外環(huán)境抵御力亦強(qiáng)。

      2.流行環(huán)節(jié)

     ?、艂魅驹矗簞?dòng)物是本病的主要傳染源,而貓及貓科動(dòng)物則為重要傳染源。人類只有通過垂直傳播即通過胎盤才具意義。

     ?、苽鞑ネ緩剑河邢忍煨院瞳@得性兩種。前者指胎兒在母體經(jīng)胎盤血而感染;后者主要經(jīng)口感染,可食入未煮熟的含弓形蟲的肉制品、蛋品、奶類而得感染。曾有因喝生羊奶而致急性感染的報(bào)告。經(jīng)損傷的皮膚和粘膜也是一種傳染途徑,實(shí)驗(yàn)室人員需加注意。此外,接觸被卵囊污染的土壤、水源亦為重要的途徑。國(guó)外已有經(jīng)輸血、器官移植而發(fā)弓形蟲病的報(bào)導(dǎo)。節(jié)肢動(dòng)物攜帶卵囊也具有一定的傳播意義。

     ?、且赘腥巳海喝祟悓?duì)弓形蟲普遍易感,尤其是胎兒、嬰幼兒、腫瘤和艾滋病患者等。長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑及免疫缺陷者可使隱性感染復(fù)燃而出現(xiàn)癥狀。職業(yè)、生活方式、飲食習(xí)慣與弓形蟲感染率有密切關(guān)系。

      防治原則

      防止弓形蟲病流行重在預(yù)防。應(yīng)加強(qiáng)對(duì)家畜、家禽和可疑動(dòng)物的監(jiān)測(cè)和隔離;對(duì)肉類加工廠建立必要的檢疫制度,加強(qiáng)飲食衛(wèi)生管理,教育群眾不吃生或半生的肉制品,不養(yǎng)貓養(yǎng)動(dòng)物;定期對(duì)孕婦作弓形蟲常規(guī)檢查,以防制先天性弓形蟲病的發(fā)生。

      對(duì)急性期患者應(yīng)及時(shí)藥物治療,但至少尚無理想的特效藥物。乙胺嘧啶、磺胺類對(duì)增殖期弓形蟲有抑制生長(zhǎng)的作用。常用制劑為復(fù)方新諾明(co-trimoxazole),亦可與乙胺嘧啶聯(lián)合應(yīng)用提高療效,對(duì)孕婦應(yīng)忌用,則可用螺旋霉素(spiramycin)毒性小,器官分布濃度高,為目前對(duì)孕婦的首選藥。療程中適當(dāng)配伍用免疫增強(qiáng)劑,可提高宿主的抗蟲功能,發(fā)揮輔佐作用。

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