在腎功能衰竭時(shí)，體內(nèi)許多蛋白質(zhì)最終代謝產(chǎn)物不能由腎臟排出而蓄積于體內(nèi)，因而可引起一系列中毒癥狀，故這類物質(zhì)稱為尿毒性的毒性物質(zhì)。尿毒癥的毒性物質(zhì)的作用機(jī)制，迄今尚未闡明。有資料表明，胍類尤其是甲基胍，以及未知結(jié)構(gòu)的中分子量物質(zhì)可能是尿毒癥時(shí)的主要毒性物質(zhì)，而尿素、肌酐、酚類等也可能和尿毒癥某些癥狀的發(fā)生有關(guān)。

（一）胍類化合物的作用

在尿毒癥患者的血液中，各種胍類化合物的含量增多，其中最受重視的是甲基胍，其次為胍基琥珀酸。

1. 甲基胍的作用：甲基胍是由肌酐轉(zhuǎn)變而來(lái)，其轉(zhuǎn)變途徑可能如下：

正常人血漿中甲基胍含量甚微，約為8μg，尿素癥時(shí)可上升達(dá)600μg，幾乎為正常值的80倍。肌酐清除率越低，血漿肌酐濃度越高，血漿甲基胍含量也越高。甲基胍主要由腎臟排出。尿毒癥時(shí)，甲基胍的排出一般仍能維持正常，故血中甲基胍的濃度增高，主要是生成過(guò)多所致。

實(shí)驗(yàn)表明，大劑量甲基胍注入正常狗的體內(nèi)，可誘導(dǎo)出許多類似尿毒癥的臨床表現(xiàn)，如體重下降、血中尿素氮升高、溶血、紅細(xì)胞鐵轉(zhuǎn)換率降低（紅細(xì)胞生成減慢）、嘔吐、腹瀉、出血、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、痙攣、嗜睡、肺淤血、心室傳導(dǎo)阻滯，以及物質(zhì)代謝異常如高脂血癥，腸道對(duì)鈣的吸收減少等。甲基胍還有明顯的利鈉作用，可造成鈉的丟失，并具有抑制免疫反應(yīng)的作用。因此有人認(rèn)為甲基胍可能是尿毒癥的主要毒性物質(zhì)。

2．胍基琥珀酸的作用 尿毒癥時(shí)胍基琥珀酸可通過(guò)以下兩個(gè)途徑生成：

（1）在正常情況下，精氨酸和甘氨酸可在甘氨酸精氨酸脒基移換酶的作用下，生成胍乙酸和鳥(niǎo)氨酸；胍乙酸又可轉(zhuǎn)變?yōu)榧◆?。尿毒癥時(shí)上述酶的活性降低，且因肌酐在體內(nèi)蓄積，故使上述反應(yīng)不能進(jìn)行。此時(shí)組織中的精氨酸易于和門(mén)冬氨酸在門(mén)冬氨酸精氨酸脒基移換酶的作用下，生成胍基琥珀酸。

（2）在體內(nèi)瓜氨酸和門(mén)冬氨酸可以生成精氨酸代琥珀酸。正常情況下，精氨酸代琥珀酸裂合酶活性高，故精氨酸代琥珀酸在B鍵處斷裂，而生成延胡索酸和精氨酸。尿毒癥時(shí)，有人認(rèn)為血中尿素濃度增高可能引起此酶的活性降低，因而精氨酸代琥珀酸在A鍵處被裂解而生成鳥(niǎo)氨酸和胍基琥珀酸。

正常人血漿中胍基琥珀酸的濃度約為0.03mg%，而在尿毒癥患者可高達(dá)8.3mg%，增高200多倍。胍基琥珀酸可抑制血小板第3因子的活性，又能促進(jìn)溶血，因而可能與尿毒癥的出血傾向和貧血有關(guān)。

（二）未知中分子量物質(zhì)的作用

腹膜透析與人工腎透析相比，盡管前一方法清除低分子量毒性物質(zhì)的能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于后一方法，但兩者的臨床效果相差不大。因此有人推測(cè)，除低分子量物質(zhì)外，可能還有借腹膜透析能有效清除的其他物質(zhì)與尿毒癥的發(fā)生有關(guān)。以后的研究證實(shí)，腹膜比人工腎用的賽璐玢膜更易于讓某些中分子量物質(zhì)透過(guò)。因此提出中分子量物質(zhì)學(xué)說(shuō)以解釋尿毒癥的中毒癥狀。中分子量物質(zhì)的分子量在300～1，500之間，其化學(xué)結(jié)構(gòu)不明，推測(cè)為多肽類物質(zhì)。有人發(fā)現(xiàn)，從尿毒癥患者透析液中提出的中分子量物質(zhì)，在體外對(duì)成纖維細(xì)胞的增生、白細(xì)胞吞噬作用、淋巴細(xì)胞的增生以及細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用等具有抑制作用。這可能與尿毒癥病人糖耐量降低和免疫抑制等變化有關(guān)。

（三）其他毒性物質(zhì)的作用

1．尿素的作用一般認(rèn)為尿毒癥病人血漿尿素濃度的增高不會(huì)引起明顯的毒性的反應(yīng)；但是尿素可抑制單胺氧化酶，黃嘌呤氧化酶，以及ADP對(duì)血小板第3因子的激活作用。并能使胍基琥珀酸產(chǎn)生增多，從而導(dǎo)致血小板功能異常和出血。此外，尿素增高還會(huì)引起糖耐量降低。

2．肌酐的作用在尿毒癥期，體內(nèi)蓄積的肌酐可能并無(wú)明顯的毒性作用；但在體外將肌酐加到血液中，使其濃度相當(dāng)于重癥尿毒癥病人血中肌酐濃度時(shí)，卻可引起溶血。給正常狗注入肌酐，可降低紅細(xì)胞的存活時(shí)間。此外，肌酐還可引起動(dòng)物倦睡和糖耐量降低，故不能認(rèn)為肌酐是完全無(wú)毒的物質(zhì)。