抗真菌藥物的藥動(dòng)藥效學(xué)研究現(xiàn)狀:
【摘要】目的:介紹臨床常用抗真菌藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究進(jìn)展,旨在為臨床合理用藥提供相關(guān)依據(jù)。
方法:查閱國內(nèi)、外相關(guān)文獻(xiàn),進(jìn)行系統(tǒng)的閱讀復(fù)習(xí),并進(jìn)行綜合分析。
結(jié)果:真菌感染發(fā)病復(fù)雜,診斷困難,預(yù)后較差,但是抗真菌藥物研發(fā)的不斷進(jìn)步,為臨床醫(yī)生用藥提供了更多選擇,真菌感染的治療和預(yù)后將逐步得到改善。
結(jié)論:臨床常用抗真菌藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究,對(duì)于臨床合理用藥具有重要的指導(dǎo)意義。
【關(guān)鍵詞】抗真菌藥物;藥動(dòng)學(xué);藥效學(xué).
近年來,在血液病、腫瘤及免疫病等諸多疾病患者中,由于廣譜抗生素、腎上腺皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥物等的廣泛使用和侵襲性操作的大量應(yīng)用,侵襲性真菌感染的發(fā)病率逐年增高,其中最常見的致病菌是念珠菌屬和曲霉菌屬?拐婢幬锏难邪l(fā)也蓬勃發(fā)展,兩性霉素B新劑型、三唑類新藥及棘白霉素類新藥的不斷上市,為侵襲性真菌感染的治療提供了更多選擇。但是,由于侵襲性真菌感染的發(fā)病復(fù)雜,診斷困難等原因,其預(yù)防和治療仍存在較多問題,這也就為侵襲性真菌感染的研究提供了良好的契機(jī)。本文就近年來國內(nèi)、外幾種常用抗真菌藥物藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行全面深入的閱讀復(fù)習(xí),并進(jìn)行綜述,旨在為臨床合理用藥提供相關(guān)依據(jù)。
1抗真菌藥物的分類
抗真菌藥物主要包括:(1)多烯類:兩性霉素B等;(2)嘧啶類:5-氟胞嘧啶;(3)唑類:氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑及未上市的雷夫康唑(ravuconazole)、阿泊康唑(albaconazole)等;(4)丙烯胺類:特比萘芬等;(5)棘白霉素類:卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈等;(6)其他:尼可霉素類的尼可霉素X等;貝那霉素類的貝那米星A等;鞘磷脂類的多球殼菌素等;Iturins類的IturinA等。
2抗真菌藥物的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)特點(diǎn)
2.1多烯類抗真菌藥物兩性霉素B(amphotericinB,AMB)是脂溶性藥物,口服不吸收,須靜脈注射給藥,體內(nèi)過程復(fù)雜,血漿蛋白結(jié)合率為91%~95%,在體內(nèi)分布以腎組織中濃度最高,有腎功能損傷時(shí)應(yīng)當(dāng)減量或停用,血漿消除半衰期為24~48h,以原形經(jīng)過腎臟排泄,每日約有給藥量的2%~5%以原形由尿中排出。兩性霉素B沒有明確的細(xì)胞內(nèi)靶位,其作用機(jī)制是直接損傷細(xì)胞膜的完整性,殺滅真菌,抗菌譜廣,且不易耐藥;但也正因如此,兩性霉素B對(duì)真菌細(xì)胞的選擇性低,對(duì)人體細(xì)胞的毒性大。兩性霉素B改變劑型所得的脂質(zhì)體、脂質(zhì)復(fù)合物和脂質(zhì)分散體,均以靜脈注射給藥。兩性霉素B脂質(zhì)體在體內(nèi)的分布以肝臟和脾臟中濃度最高,其次為腎臟和肺臟,終末消除半衰期約7h,其對(duì)真菌細(xì)胞膜的親和力提高,對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜的親和力降低,因此,抗真菌活性增強(qiáng)而毒副作用減低。
兩性霉素B抗真菌活性強(qiáng),對(duì)各種真菌具有確切抗菌作用,其MIC值多在2mg·L-1以下。Andes等所做的念珠菌小鼠動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn),Cmax,是MIC的2~4倍時(shí),抗菌作用穩(wěn)定有效醫(yī)學(xué)教|育網(wǎng)搜集整理;Cmax是MIC的10倍時(shí),達(dá)到最大抗菌作用;趧(dòng)物模型的研究,兩性霉素B的預(yù)期PK/PD參數(shù)為Cmax/MIC,比值為10.另有關(guān)于兒童真菌感染選用兩性霉素B治療的研究得出,Cmax/MIC比值在40以上時(shí)有最大治療作用;但在成人的研究中未得到類似的結(jié)果,增加成人用藥劑量并未改善臨床治療效果。
兩性霉素B抗真菌活性強(qiáng),價(jià)格低廉,但是由于其不良反應(yīng)大限制了臨床應(yīng)用;兩性霉素B脂質(zhì)體的抗真菌活性和用藥安全性均明顯提高,在抗真菌治療指南中作為一線藥物被推薦使用。
2.2嘧啶類抗真菌藥物5-氟胞嘧啶(5-fiucytosine,5-FC)通透血腦屏障的能力強(qiáng),可達(dá)同期血藥濃度的50%~100%,血漿蛋白結(jié)合率2.9%~4%,消除半衰期3~6h,5-氟胞嘧啶主要經(jīng)過腎小球?yàn)V過排泄,90%以上的藥物以原形自尿中排出,腎功能不全者應(yīng)當(dāng)減量或停用。5-氟胞嘧啶是時(shí)間依賴性藥物,抗真菌作用與T>MIC值相關(guān)。關(guān)于5-氟胞嘧啶的PK/PD研究主要是臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究,Andes等問的研究證實(shí)小劑量多次給藥的效果好,T>MIC的值達(dá)到給藥間隔的40%~50%比較恰當(dāng)。在人體的研究主要是觀察血藥濃度與藥物毒性的關(guān)系,并非藥物效能的研究。
5-氟胞嘧啶的臨床應(yīng)用主要局限于與兩性霉素B聯(lián)合治療隱球菌腦膜炎。
2.3唑類抗真菌藥物
2.3.1氟康唑(fluconazole)氟康唑是水溶性藥物,口服吸收良好,生物利用度90%以上,Tmax:為0.5~1.5h,體內(nèi)分布廣泛,血漿蛋白結(jié)合率為11%~12%,通透血腦屏障能力強(qiáng),可達(dá)到同期血藥濃度的80%,氟康唑的肝臟代謝作用輕微,代謝酶為CYP-3A4,消除半衰期約30h,80%的藥物以原形自尿中排出,腎功能不全或腎臟替代治療時(shí)應(yīng)當(dāng)減量。
氟康唑的預(yù)期PK/PD參數(shù)為AUC/MIC,比值為25.Rex等關(guān)于氟康唑用于治療口咽部念珠菌感染的研究結(jié)果表明,AUC/MIC的比值為25時(shí),治療成功率91%以上;AUC/MIC的比值低于25時(shí),治療成功率僅65%~73%.
氟康唑的臨床療效和安全性均較好,對(duì)部分念珠菌和隱球菌有效,臨床應(yīng)用廣泛。但是克柔念珠菌和光滑念珠菌對(duì)氟康唑存在固有耐藥性。
2.3.2伊曲康唑(itraconazole,ITC)伊曲康唑是脂溶性化合物,口服吸收受進(jìn)食的影響,其膠囊劑與酸性食物同服可增加吸收,飯后服用生物利用度可達(dá)55%,體內(nèi)分布廣泛,血漿蛋白結(jié)合率99.8%,通透血腦屏障能力差,消除半衰期25~35h,主要經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素P450酶系CYP-3A4酶代謝,代謝產(chǎn)物經(jīng)尿和糞便排出,低于1%的藥物以原形自尿中排出。
關(guān)于伊曲康唑臨床PK/PD的研究相對(duì)缺乏,目前的研究主要是選用伊曲康唑作為對(duì)照,用以研究三唑類新藥和棘白霉素類藥物的臨床PK/PD.但是關(guān)于伊曲康唑的一些研究仍對(duì)臨床用藥具有指導(dǎo)意義。Diekema等的體外研究結(jié)果表明伊曲康唑?qū)η咕腗IC90為0.5~2mg·L-1.Glasmacher等一項(xiàng)關(guān)于伊曲康唑用于預(yù)防真菌感染的研究發(fā)現(xiàn),預(yù)防治療無效組僅有48%的患者血藥濃度高于0.5rng·L-1,而有效組100%的患者血藥濃度高于0.5mg·L-1.Berenguer等的研究也證實(shí)了類似的血藥濃度-效應(yīng)關(guān)系,預(yù)防或治療有效組的患者血藥濃度明顯高于無效組。
伊曲康唑抗菌譜廣,對(duì)念珠菌、曲霉菌、隱球菌等均有效,但對(duì)肺孢子菌無作用。臨床常用于治療念珠菌病、曲霉菌病和隱球菌病。
2.3.3伏立康唑(voriconazole,VRC)伏立康唑水溶性好,口服生物利用度96%,Tmax32時(shí),治療有效率80%.Andes等關(guān)于小鼠念珠菌病動(dòng)物模型的研究表明:伏立康唑?qū)δ钪榫〉闹委熜Чc給藥總量相關(guān),而非給藥次數(shù)和給藥間隔,即AUC/MIC能更好的預(yù)計(jì)治療效果。Pascual等關(guān)于伏立康唑用于侵襲性曲霉病的治療藥物監(jiān)測研究得出血藥濃度-效應(yīng)的關(guān)系,患者血藥濃度的谷濃度1mg·L-1組,只有12%的患者治療無效,這種相似的結(jié)果在后來的研究中被進(jìn)一步證實(shí)。
伏立康唑是一種新型的第二代三唑類廣譜抗真菌藥物,抗菌譜廣,對(duì)念珠菌屬有抑菌作用,對(duì)曲霉菌屬有殺菌作用,對(duì)隱球菌、足放線菌屬、鐮刀菌屬以及氟康唑耐藥的念珠菌均有效,適用于治療侵襲性曲霉病,氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染等。
2.3.4泊沙康唑(posaconazole,POS)泊沙康唑是脂溶性藥物,口服吸收受食物影響,高脂飲食增加其吸收,禁食或同服制酸劑會(huì)減少其吸收,體內(nèi)分布廣泛,Tmax為3~5h,血漿蛋白結(jié)合率98%~99%,消除半衰期為25~31h,在肝臟經(jīng)過尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)化為無生物活性的代謝物,約77%的藥物以原形從大便中排泄,約14%從尿中排泄。體外研究證實(shí),泊沙康唑?qū)δ钪榫颓咕腗IC90<1mg·L-1.
臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)都已證實(shí),泊沙康唑的預(yù)期PK/PD參數(shù)為AUC/MIC,比值為20~25.Krishna等關(guān)于異體干細(xì)胞移植后泊沙康唑用于預(yù)防真菌感染的研究表明,當(dāng)患者口服泊沙康唑混懸液(200mg,tid)時(shí),患真菌感染的患者平均血藥濃度為0.611mg·L-1,最大值為0.635mg·L-1;未患真菌感染的患者平均血藥濃度為0.922mg·L-1,最大值為l360mg·L-1.類似的血藥濃度-效應(yīng)關(guān)系被Walsh等的研究證實(shí)。
泊沙康唑較其他三唑類藥物抗菌譜更廣,與兩性霉素B相似,抗菌活性強(qiáng),對(duì)引起侵襲性感染的真菌如念珠菌屬、曲霉菌屬、接合菌和部分地方性真菌等均有效,對(duì)其他唑類藥物耐藥的菌株亦有效。
2.3.5雷夫康唑(ravuconazole,RVC)雷夫康唑?yàn)榉颠蜓苌,目前國?nèi)外均未上市。雷夫康唑在水中溶解性低,口服生物利用度約70%,禁食影響其吸收,半衰期80~150h,目前其PK/PD研究相對(duì)缺乏。雷夫康唑體外抗菌譜廣,對(duì)念珠菌、曲霉菌、鐮刀菌、球胞子菌、組織胞漿菌等均有效。
2.4棘白霉素類抗真菌藥物棘白霉素類藥物具有獨(dú)特的抗菌機(jī)制,通過抑制1,3-β-D葡聚糖合成酶,阻斷葡聚糖的生物合成,導(dǎo)致細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)破壞,從而殺滅真菌。由于人體細(xì)胞無細(xì)胞壁,該藥對(duì)人體細(xì)胞沒有毒性。棘白霉素類藥物對(duì)念珠菌屬、曲霉菌屬具有強(qiáng)效抗真菌活性,但對(duì)隱球菌、毛孢子菌、接合菌、鐮刀菌和波氏假阿利葉腫霉無效。Paderu等的研究卻發(fā)現(xiàn)在血中棘白霉素類藥物的抗真菌活性大大降低,其原因未研究清楚,他們推測可能與棘白霉素類藥物的血漿蛋白結(jié)合率非常高有關(guān)。
棘白霉素類藥物具有廣譜抗真菌、藥物相互作用少、安全性高的特點(diǎn)。目前國外上市的藥物有卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈3種,國內(nèi)上市的只有卡泊芬凈和米卡芬凈2種。
2.4.1卡泊芬凈(caspofungin,CPF)卡泊芬凈是一個(gè)半合成的脂質(zhì)環(huán)狀化合物,口服吸收極低,因此只有靜脈注射劑型?ú捶覂粞獫{蛋白結(jié)合率97%,能廣泛分布于體內(nèi)組織,腦脊液中濃度低,血藥濃度的下降呈現(xiàn)多相性,經(jīng)過一個(gè)短時(shí)間的α相后,出現(xiàn)一個(gè)半衰期9~11h的β相和半衰期27h的γ相,影響其清除的主要機(jī)制是藥物在組織中的分布,尤其是肝細(xì)胞,卡泊芬凈在肝臟中緩慢代謝,通過水解和N-乙酰化作用,約有41%和34%的代謝物分別從尿和糞便中排出,僅有1.4%的藥物以原形自尿中排出。中度肝功能不全者應(yīng)當(dāng)減量。
卡泊芬凈對(duì)念珠菌MIC90為0.06~0.5mg·L-1,對(duì)曲霉菌MIC90為0.13~0.75mg·L-1.Louie等的研究推測卡泊芬凈的PK/PD參數(shù)為AUC/MIC,但是Andes等的研究得出了不同的結(jié)論,其推測PK/PD參數(shù)為Cmax/MIC,能夠更好的預(yù)計(jì)藥物的臨床效能,后來的研究結(jié)果證實(shí)了AndesD的結(jié)論。因此,我們推薦卡泊芬凈的預(yù)期PK/PD參數(shù)為Cmax/MIC,比值為10.Betts等做了一項(xiàng)關(guān)于高劑量卡泊芬凈用于治療侵襲性念珠菌感染的研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)卡泊芬凈高劑量組(150mg,qd)相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)劑量組(70mg,d1,50mg,qd)并沒有顯著提高療效改善預(yù)后,說明卡泊芬凈大劑量的應(yīng)用對(duì)于臨床無益。
卡泊芬凈主要用于念珠菌感染、兩性霉素B治療無效或不能耐受兩性霉素B的侵襲性曲霉病患者。
2.4.2米卡芬凈(micafungin,MCF)米卡芬凈是水溶性、半合成棘白霉素類脂肽,口服吸收差,須靜脈給藥,血漿蛋白結(jié)合率大于99%,腦脊液中濃度低,消除半衰期11~17h,主要在肝臟代謝,但不需要肝酶參與,其經(jīng)過降解代謝,以無活性成分經(jīng)過膽汁和尿液排泄。肝腎功能不全者不需要調(diào)整劑量。
Tawara等做的研究證實(shí):米卡芬凈的抗真菌活性優(yōu)于兩性霉素B、伏立康唑和伊曲康唑;對(duì)白色念珠菌、克柔念珠菌、熱帶念珠菌和光滑念珠菌的MIC90為0.125mg·L-1,對(duì)近平滑念珠菌的MIC90為1mg·L-1,對(duì)高里念珠菌的MIC90為2mg·L-1,對(duì)曲霉菌的MIC90為7.8~15.6μg·L-1.米卡芬凈的預(yù)期PK/PD參數(shù)為Cmax/MIC,比值為10.但是Andes等的研究發(fā)現(xiàn),米卡芬凈的PK/PD參數(shù)選用AUC/MIC,同樣可以評(píng)估藥物的治療效果。
米卡芬凈在3種棘白霉素類藥物中抗真菌活性最強(qiáng)。
2.4.3阿尼芬凈(anidula~ungin,ADF)阿尼芬凈是兩性霉素B的衍生物。該藥口服生物利用度2%~7%,須靜脈注射給藥,體內(nèi)分布廣泛,腦脊液中濃度低,血漿蛋白結(jié)合率84%,消除半衰期24h,阿尼芬凈經(jīng)過化學(xué)降解,轉(zhuǎn)化成無活性的代謝產(chǎn)物,經(jīng)膽汁由糞便排出。肝腎功能不全者不需要調(diào)整藥物劑量。
阿尼芬凈對(duì)絕大多數(shù)的真菌具有強(qiáng)大的抗菌活性,包括對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌、雙態(tài)性真菌和霉菌。阿尼芬凈整體上對(duì)念珠菌MIC90為0.03~2mg·L-1,對(duì)曲霉菌MIC90<0.03mg·L-1.Andes等的研究發(fā)現(xiàn),阿尼芬凈的預(yù)期PK/PD參數(shù)選用Cmax/MIC,比值為10.阿尼芬凈是第三代棘白霉素類半合成藥物,目前國內(nèi)尚未上市。
3小結(jié)
目前,臨床上常用的系統(tǒng)性抗真菌藥物主要包括多烯類、唑類和棘白霉素類。兩性霉素B屬于濃度依賴性藥物,其Cmax/MIC與臨床抗真菌療效相關(guān)。兩性霉素B抗真菌譜廣,抗真菌活性強(qiáng),但其選擇性低,毒性大,臨床應(yīng)用受限,兩性霉素B新劑型增加了其臨床應(yīng)用。唑類屬于時(shí)間依賴性藥物,抗真菌作用與AUC/MIC相關(guān)。唑類抗真菌藥物的臨床療效和安全性均較好,對(duì)念珠菌、隱球菌、曲霉菌及部分地方性真菌有抗菌活性,臨床應(yīng)用廣泛,是臨床上治療真菌感染的常用藥。棘白霉素類藥物為濃度依賴性藥物,抗真菌作用與AUC/MIC和Cmax/MIC相關(guān)。棘白霉素類藥物對(duì)人體細(xì)胞沒有毒性,藥物相互作用少,是臨床應(yīng)用安全性最高的抗真菌藥物,尤其是在肝、腎功能不全患者中的應(yīng)用要明顯優(yōu)于其他抗真菌藥物。
隨著現(xiàn)代藥物研發(fā)、藥物臨床研究及醫(yī)學(xué)藥物學(xué)的發(fā)展,愈來愈多的抗真菌藥物正在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究、臨床前及臨床研究,其中已有部分藥物在抗真菌的治療中發(fā)揮出令人滿意的效果?拐婢幬镅邪l(fā)的不斷進(jìn)步,系統(tǒng)性真菌感染的預(yù)后逐步得到改善。但是,真菌感染,尤其是侵襲性真菌感染的治療仍然困擾著臨床醫(yī)生。掌握各類藥物的PK/PD特點(diǎn)并結(jié)合患者的實(shí)際情況,做到合理用藥,防止濫用抗真菌藥物,提高國人生活質(zhì)量,是我們每一位臨床工作者的責(zé)任。
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