青霉素產生耐藥性的原因之一是細菌產生β-內酰胺酶，使青霉素發(fā)生分解而失效。在改造青霉素的過程中，發(fā)現三苯甲基青霉素對β-內酰胺酶非常穩(wěn)定。人們設想可能是由于三苯甲基有較大的空間位阻，阻止了藥物與酶活性中心的結合，又由于空間阻礙限制酰胺側鏈與羧基間的單鍵旋轉，從而降低了青霉素分子與酶活性中心作用的適應性，加之比較靠近β-內酰胺環(huán)，也可能有保護作用。因此，根據這一原理，合成了許多具有較大位阻的耐酶青霉素。其中異唑類青霉素不僅耐酶而且耐酸，這是半合成青霉素研究的一大進展。主管藥師輔導精華苯唑西林是第一個耐酸耐酶青霉素，口服、注射均可。

　　在分子中適當的部位引入空間位阻較大的基團可以克服耐藥性，得到耐酶抗生素。醫(yī)學教育|網收集整理如在6α位引入甲氧基或甲酰氨基，可增加β-內酰胺環(huán)的穩(wěn)定性而得到耐酶抗生素。