諾獎(jiǎng)110年：光彩洋溢的道路

作者：北京大學(xué)第一醫(yī)院 趙軼國(guó) 來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 日期：2011-10-14

近一百多年來(lái)，生命科學(xué)的發(fā)展可以用突飛猛進(jìn)來(lái)形容。自1901年開(kāi)始，一年一度頒發(fā)的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（下簡(jiǎn)稱諾獎(jiǎng)）較為完整地記述了上世紀(jì)至今生命科學(xué)領(lǐng)域取得的重大進(jìn)展。

回顧110年來(lái)諾獎(jiǎng)榮譽(yù)殿堂上那些激動(dòng)人心的事件，便可大致厘清現(xiàn)代醫(yī)學(xué)高歌猛進(jìn)的主線脈絡(luò)。那些為了人類健康事業(yè)孜孜以求的科學(xué)巨匠們的名字，也與這一科學(xué)界的最高榮譽(yù)一起為人們所長(zhǎng)久銘記。

1.諾獎(jiǎng)初始之路：病原生物學(xué)的深刻影響

初期諾獎(jiǎng)多與傳染病防治相關(guān)

19世紀(jì)末，病原生物學(xué)的興起在初期的諾獎(jiǎng)評(píng)選中仍產(chǎn)生著余波。

1902年，英國(guó)的羅斯（Ross）以發(fā)現(xiàn)瘧疾傳播的機(jī)理獲獎(jiǎng)；1905年，德國(guó)大科學(xué)家科赫（Koch）因發(fā)現(xiàn)結(jié)核病的病原而獲獎(jiǎng)；1907年，拉弗蘭（Laveran）以發(fā)現(xiàn)瘧原蟲(chóng)和原蟲(chóng)致病而獲獎(jiǎng)。此外，首屆獲獎(jiǎng)的貝林（Behring）也是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)抗毒素血清可以治療白喉而折桂。這些成果均與傳染性疾病的防治有關(guān)。

初期諾獎(jiǎng)評(píng)審更重視醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用

在這一時(shí)期，消化生理學(xué)、眼的屈光學(xué)、內(nèi)耳前庭系統(tǒng)的生理學(xué)和神經(jīng)系統(tǒng)構(gòu)造等領(lǐng)域均取得了一定的進(jìn)展。這表明，此時(shí)的醫(yī)學(xué)研究方法仍主要基于對(duì)個(gè)體的觀察，人們對(duì)人體結(jié)構(gòu)和功能的認(rèn)識(shí)還處于繼續(xù)完善的階段。

值得一提的是，在該時(shí)期，科克（Kocher，1909）和卡雷爾（Carrel，1912）兩位外科醫(yī)師分別因其精湛的甲狀腺手術(shù)技巧和獨(dú)特的血管縫合技術(shù)而獲獎(jiǎng)，這種類型的表彰在整個(gè)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的頒發(fā)歷史上實(shí)屬罕見(jiàn)。這說(shuō)明，該時(shí)期諾獎(jiǎng)的評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)更加重視醫(yī)療技術(shù)在實(shí)踐領(lǐng)域的應(yīng)用效果，獎(jiǎng)勵(lì)項(xiàng)目也與臨床的關(guān)系較為密切。

初期諾獎(jiǎng)得主多為學(xué)術(shù)巨匠

在諾獎(jiǎng)評(píng)選的最初20年間，獲獎(jiǎng)?wù)咄�往是大科學(xué)家和學(xué)術(shù)巨匠。除了上面提及的科赫外，俄國(guó)人巴甫洛夫（Pavlov，1904）、德國(guó)人歐立希（Ehrlich，1908）等均是享譽(yù)世界的杰出人物。他們的共同特點(diǎn)是，除了在所獲諾獎(jiǎng)涉及的領(lǐng)域涉獵頗豐外，在其他領(lǐng)域亦是卓有建樹(shù)。

例如，除發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌外，令科赫更為知名的也許應(yīng)該是他的“科赫法則”（編者注：該法則是一套驗(yàn)證微生物與疾病間關(guān)系的規(guī)則，包括以下4方面：① 在所有罹患某種疾病的患者中，均可發(fā)現(xiàn)一定量的某種微生物，而正常者無(wú)該微生物；② 該微生物必須可從患者體內(nèi)分離出來(lái)，且可在培養(yǎng)基中獲得純培養(yǎng)；③ 培養(yǎng)的微生物接種給健康者可致��；④ 自被接種試驗(yàn)者體內(nèi)可再次分離出該微生物，且證實(shí)與最初的微生物相同）；巴甫洛夫雖然因在消化生理學(xué)方面的成就而獲獎(jiǎng)，但他后來(lái)提出的“條件反射”理論則更讓世人津津樂(lè)道；歐立希則先是錯(cuò)失了首個(gè)諾獎(jiǎng)（編者注：由于貝林的欺詐行為使其獨(dú)獲首個(gè)諾獎(jiǎng)），后來(lái)又以免疫學(xué)理論贏回了本該早已屬于他的榮譽(yù)，而后其所研發(fā)的第606號(hào)化合物[編者注：即治療梅毒藥物砷凡納明（salvarsan）]的大放異彩，則使得歐立希成為公認(rèn)的化學(xué)療法之父。

這些大學(xué)者的涌現(xiàn)說(shuō)明，在當(dāng)時(shí)的科學(xué)研究中，個(gè)人的天賦和努力仍然占據(jù)主導(dǎo)地位。

2.諾獎(jiǎng)探索之路：醫(yī)學(xué)與自然科學(xué)的交叉

物理及化學(xué)等手段的介入

1922年的諾獎(jiǎng)被授予了希爾（Hill）和梅耶霍夫（Meyerhof）。兩人獲獎(jiǎng)的成果是，分別以不同的研究方法探討了肌肉收縮的生理。從肌肉收縮產(chǎn)熱的規(guī)律出發(fā)，希爾測(cè)定了肌肉在不同運(yùn)動(dòng)時(shí)相的產(chǎn)熱量，從而推斷出肌肉運(yùn)動(dòng)后氧債的存在和乳酸氧化的可能性；梅耶霍夫則從測(cè)定肌肉收縮時(shí)氧耗的角度入手，分析了乳酸的產(chǎn)生和去路。

兩位學(xué)者一個(gè)以物理方法研究生理現(xiàn)象，另一個(gè)則以化學(xué)手段對(duì)生理現(xiàn)象進(jìn)行定量分析，最終結(jié)果卻是殊途同歸、相互印證。這可謂物理學(xué)和化學(xué)方法應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究的絕好例子。

1924年，荷蘭科學(xué)家愛(ài)因托芬（Einthoven）以發(fā)明心電圖而獲得諾獎(jiǎng)。其實(shí)，愛(ài)因托芬發(fā)明的并非心電圖機(jī)，而是一個(gè)高靈敏性的弦線式電流計(jì)。有了這種電流計(jì)，體表的微弱電流變化才能夠被記錄下來(lái)。愛(ài)因托芬將其應(yīng)用于人體，并初步解釋了心電圖波形的某些意義，從此后電生理學(xué)才逐漸成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。

隨后，神經(jīng)沖動(dòng)的化學(xué)性傳導(dǎo)（1936）、腎上腺皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)和功能（1950）、糖原等能源物質(zhì)的催化轉(zhuǎn)化（1947）等類似的研究手段和成果紛紛登上諾貝爾領(lǐng)獎(jiǎng)臺(tái)。學(xué)科交叉豐富了醫(yī)學(xué)的研究?jī)?nèi)容，同時(shí)也為診斷和治療提供了新思路。人類對(duì)自身的了解較之既往又向前邁進(jìn)了一步。

傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)研究亦有重大突破

在上世紀(jì)前半葉，除上述物理及化學(xué)等自然科學(xué)的介入對(duì)醫(yī)學(xué)發(fā)展的推動(dòng)外，單純的醫(yī)學(xué)研究也取得了令人矚目的進(jìn)展，例如胰島素（1923）、不同種類的維生素（1929、1937、1943等）、血型（1930）等的發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元（1932）和不同種類神經(jīng)纖維功能（1944）的研究等。而這些成果至今在臨床上依舊發(fā)揮著重大作用。

3.諾獎(jiǎng)發(fā)展之路： 抗生素的發(fā)現(xiàn)和免疫學(xué)成就

抗生素使人類面對(duì)感染性疾病時(shí)變得更主動(dòng)

1945年的諾獎(jiǎng)授予了英國(guó)科學(xué)家弗萊明（Fleming）等3人，以表彰他們?yōu)榍嗝顾氐陌l(fā)現(xiàn)和應(yīng)用所做的工作。

青霉素是人類發(fā)現(xiàn)的首個(gè)抗生素，其為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域帶來(lái)的影響難以估量。由于其所帶來(lái)的神奇療效，促使人們孜孜不倦地尋求更多更有效的抗生素類藥物。1952年，鏈霉素的發(fā)現(xiàn)者也獲得了諾獎(jiǎng)。至今，人類還在抗生素的升級(jí)換代與致病微生物的耐藥和變異之間苦苦尋求出路。

抗生素的出現(xiàn)使人類在面對(duì)感染性疾病時(shí)變得更為主動(dòng)。在此之前，雖然已有數(shù)種抗微生物藥物問(wèn)世，但均因療效或副作用等原因而不能令人滿意（磺胺類藥物發(fā)現(xiàn)者于1939年獲獎(jiǎng)）。在更早的過(guò)去，人類幾乎是赤手空拳在與病原微生物搏斗，生存還是死亡往往只能取決于患者的免疫系統(tǒng)。正是由于這個(gè)原因，貝林發(fā)現(xiàn)的抗毒素血清才顯得那么令人鼓舞。

免疫學(xué)方法成為醫(yī)學(xué)研究的重要工具

從貝林開(kāi)始，免疫學(xué)的研究就從未間斷。

諾獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)慷慨地將1901（發(fā)現(xiàn)抗毒素血清治療法）、1908（免疫側(cè)鏈理論和細(xì)胞吞噬作用）、1913（過(guò)敏反應(yīng)）、1919（發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體）、1960（獲得性免疫耐受）、1972（抗體的化學(xué)結(jié)構(gòu)）、1980[人類主要組織相容性復(fù)合體（MHC）及免疫系統(tǒng)遺傳學(xué)]、1984（抗原抗體選擇學(xué)說(shuō)及單克隆抗體技術(shù)）、1987（抗體多樣性的機(jī)理）和1996（細(xì)胞介導(dǎo)免疫防御的特異性）等年度榮譽(yù)頒發(fā)給了上述免疫學(xué)成果的創(chuàng)造者，可見(jiàn)該領(lǐng)域的進(jìn)展是多么迅猛和令人重視。

免疫學(xué)的研究方法也不再局限于自身，而成為臨床診療、病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)、腫瘤學(xué)和分子生物學(xué)等多學(xué)科的重要工具。

4.諾獎(jiǎng)崎嶇之路：腫瘤學(xué)與病毒研究

人們很早就認(rèn)識(shí)了癌癥。終末期癌癥患者的痛苦促使科學(xué)家們不斷尋求癌癥的病因以及對(duì)抗這種惡魔的方法。但，腫瘤學(xué)領(lǐng)域的諾獎(jiǎng)之旅卻并不順利。

腫瘤學(xué)首項(xiàng)諾獎(jiǎng)竟是個(gè)錯(cuò)誤

1907年，丹麥人菲比格（Fibiger）聲稱發(fā)現(xiàn)了一種線蟲(chóng)，該寄生蟲(chóng)可導(dǎo)致小鼠發(fā)生胃癌。由此，人們認(rèn)為癌癥的病因似乎被找到了，微生物致癌學(xué)說(shuō)一度引起了世人的廣泛關(guān)注。

1926年，菲比格憑此發(fā)現(xiàn)獲得了諾獎(jiǎng)。然而，這次頒獎(jiǎng)后來(lái)卻被證實(shí)是一個(gè)錯(cuò)誤。菲比格發(fā)現(xiàn)的小鼠“胃癌”實(shí)際上并非癌癥，而是寄生蟲(chóng)感染合并維生素A缺乏所致的癥狀。腫瘤學(xué)研究者斬獲諾獎(jiǎng)之旅出師不利。

這次錯(cuò)誤的授獎(jiǎng)使諾獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)對(duì)腫瘤學(xué)成果的評(píng)估變得小心謹(jǐn)慎。盡管美國(guó)人勞斯（Rous）在1911年就發(fā)現(xiàn)了某些腫瘤的“傳染性”（其實(shí)為病毒所致），但直到1966年，他才因發(fā)現(xiàn)致癌病毒而獲得了諾獎(jiǎng)，前后竟花費(fèi)了55年！當(dāng)然，在這期間，有關(guān)病毒的研究成果早已得到了多次承認(rèn)，像脊髓灰質(zhì)炎病毒的組織培養(yǎng)（1954），病毒合成的基因控制（1965）等。

樂(lè)觀堅(jiān)持終成就諾獎(jiǎng)

此后，病毒學(xué)的研究仍然成果斐然，例如病毒的增殖機(jī)制和基因結(jié)構(gòu)（1969）、病毒在腫瘤發(fā)生中的作用（1975）、庫(kù)魯病（編者注：一種退行性神經(jīng)疾病，其是人類首個(gè)發(fā)現(xiàn)的朊病毒感染所致疾病）病因和乙肝病毒的發(fā)現(xiàn)（1976）、艾滋病毒和人乳頭狀瘤病毒（HPV）的發(fā)現(xiàn)（2008）等。

這其中，尤其值得一提的是發(fā)現(xiàn)宮頸癌與HPV之間關(guān)系的豪森（Hausen）博士。起初，他的工作并不為人所理解，與他同時(shí)期曾從事同一領(lǐng)域研究的其他學(xué)者紛紛離開(kāi)該領(lǐng)域，并斷言繼續(xù)研究HPV是沒(méi)有出路的。然而，他仍舊樂(lè)觀堅(jiān)持，最終由他發(fā)現(xiàn)的數(shù)個(gè)HPV亞型終于被證明與宮頸癌密切相關(guān)。正是由于他的貢獻(xiàn)，人們才得到了第一種癌癥疫苗：宮頸癌疫苗。

5.諾獎(jiǎng)現(xiàn)代之路：分子生物學(xué)時(shí)代與診療技術(shù)革命

分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的時(shí)代

時(shí)至今日，大到有無(wú)同性戀傾向，小到是否偏愛(ài)辣食，研究者們大有幾乎將所有生命現(xiàn)象納入基因的萬(wàn)能設(shè)計(jì)之中的傾向——沒(méi)有什么比分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的進(jìn)展更令人激動(dòng)的了。

 

其實(shí)，關(guān)于遺傳的奧秘，早在生物化學(xué)這門學(xué)科剛剛誕生的時(shí)候就已略有涉及。只是當(dāng)時(shí)人們尚未認(rèn)識(shí)到核酸在遺傳中的重要地位，而將目光主要集中在蛋白質(zhì)身上。德國(guó)科學(xué)家科塞爾（Kossel）和他的學(xué)生在19世紀(jì)末就基本弄清了核酸的化學(xué)組成，其本人則以蛋白質(zhì)（包括核酸）方面的研究成就獲得了1910年的諾獎(jiǎng)。但直至1933年摩根（Morgan）獲獎(jiǎng)，人們才確認(rèn)染色體在遺傳中的作用；1959年，DNA和RNA的生物合成機(jī)制研究摘得諾獎(jiǎng)，基因時(shí)代的到來(lái)已呼之欲出；1962年，諾獎(jiǎng)授予了沃森（Watson）和克里克（Crick），核酸的分子結(jié)構(gòu)及其在生物體內(nèi)信息傳遞的作用終獲正名。

從此，人類開(kāi)啟了一片寬廣的研究新領(lǐng)域。生命的終極奧秘正在一步步被揭開(kāi)：破譯遺傳密碼（1968），發(fā)現(xiàn)限制性內(nèi)切酶及其作用（1978），發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)座子（1983），分離動(dòng)物的致癌基因（1989），發(fā)現(xiàn)斷裂基因（1993），器官發(fā)育和凋亡的基因調(diào)控（2002），發(fā)現(xiàn)RNA干擾（編者注：即由雙鏈RNA引起的基因沉默，2006），發(fā)現(xiàn)端粒和端粒酶對(duì)染色體的保護(hù)機(jī)制（2009）……眼花繚亂的進(jìn)展伴隨人類基因組計(jì)劃的完成，使遺傳和分子生物學(xué)成為發(fā)展最快、最引人矚目的研究領(lǐng)域。

診斷技術(shù)和治療學(xué)的革命

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)給人們的印象逐漸變得越來(lái)越富有科技含量，這與診斷技術(shù)的革命密切相關(guān)。

諾獎(jiǎng)同樣重視診斷技術(shù)的重大進(jìn)展。心導(dǎo)管（1956）、CT（1979）、磁共振成像（2003）等技術(shù)的涌現(xiàn)，令人類擺脫了自然觀察的局限，并能夠通過(guò)極微小的創(chuàng)傷解決醫(yī)療問(wèn)題。

此外，建立在免疫學(xué)基礎(chǔ)上的器官和骨髓移植已可獲得較為滿意的療效，并于1990年獲得了諾獎(jiǎng)表彰。遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的成就開(kāi)始局部應(yīng)用于臨床，相同的病癥、不同的患者也許擁有不同的治療靶點(diǎn)，個(gè)體化治療逐漸嶄露頭角。

6.諾獎(jiǎng)未來(lái)之路：生物醫(yī)學(xué)研究走向合作和交叉

上面的簡(jiǎn)單敘述只是掛一漏萬(wàn)的粗略回顧。在每一項(xiàng)成就的背后，無(wú)不包含著研究者的巨大付出。能得到諾獎(jiǎng)自然無(wú)比光榮，但在諾獎(jiǎng)之外其實(shí)還有無(wú)數(shù)失敗的努力、曲解和遺珠。

可以看到，從上世紀(jì)中期開(kāi)始，諾獎(jiǎng)的獲得者逐漸以分享為主，初期那種集多項(xiàng)重大成就于一身的大科學(xué)家越來(lái)越少了，人們也越來(lái)越難以記住獲獎(jiǎng)?wù)叩拿�字。這充分說(shuō)明生物醫(yī)學(xué)研究的趨勢(shì)已經(jīng)無(wú)法避免地走向合作和交叉，重大項(xiàng)目離開(kāi)全人類的共同協(xié)作將很難完成，而全人類也將在這種合作和交流中獲益。

有些許遺憾的是，在110年諾獎(jiǎng)光彩洋溢的道路上，尚未出現(xiàn)中國(guó)人的名字，但愿這一天能夠早日到來(lái)。