FDA已正式批準(zhǔn)拜耳（Bayer）/強(qiáng)生（Johnson&Johnson）聯(lián)合開發(fā)的拜瑞妥（Xarelto，利伐沙班）用于房顫患者的卒中預(yù)防，并且沒有對產(chǎn)品標(biāo)識作出限制，批準(zhǔn)的用藥方案為每日1次。自此，這種口服Ⅹa因子抑制劑將強(qiáng)勢進(jìn)入競爭日趨激烈的口服抗凝劑市場。FDA于11月4日發(fā)布了這份批文，這勢必將引發(fā)拜瑞妥與Pradaxa （達(dá)比加群）的市場競爭。FDA于2010年10月批準(zhǔn)了勃林格殷格翰公司（Boehringer Ingelheim‘s GmbH）開發(fā)的口服直接凝血酶抑制劑Pradaxa用于房顫患者的卒中預(yù)防。預(yù)計這兩種藥物的宣傳重點(diǎn)如下：拜瑞妥將強(qiáng)調(diào)其每日只需服藥1次的便利；而Pradaxa則會強(qiáng)調(diào)其療效優(yōu)于華法林得到了研究的證實(shí)。鑒于利伐沙班和達(dá)比加群在定價上都沒有優(yōu)勢，按批發(fā)價計算每日費(fèi)用均為7.29美元，因此它們要想取代華法林還有很艱難的一段路要走，畢竟長期以來華法林都是抗凝治療的標(biāo)準(zhǔn)用藥，而且每天只需花費(fèi)幾分錢，只是需要定期監(jiān)測凝血指標(biāo)。

    并未限制拜瑞妥只能作為二線用藥

    FDA批準(zhǔn)拜瑞妥20mg用于非瓣膜性房顫患者以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險。這是拜瑞妥獲批的第二種適應(yīng)證；今年7月FDA批準(zhǔn)拜瑞妥10mg用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者深靜脈血栓的形成（Xarelto Approval For DVT Bodes Well For Coming Indications，‘ The Pink Sheet’DAILY， July 5， 2011）。這份批文的發(fā)布意味著強(qiáng)生和拜耳順利擊退了FDA醫(yī)學(xué)評審專家關(guān)于拜瑞妥療效和安全性的強(qiáng)烈負(fù)面意見，以及FDA心血管和腎臟藥物顧問委員會在9月8日評審時提出的有關(guān)產(chǎn)品標(biāo)識的限制條件。顧問委員會會議召開前夕公布的簡要材料顯示，F(xiàn)DA評審專家認(rèn)為拜瑞妥的療效和安全性數(shù)據(jù)不足，因此應(yīng)該發(fā)送“完整答復(fù)函”。評審專家稱，在納入了14000例患者的ROCKET AF關(guān)鍵性試驗(yàn)中，從國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）的監(jiān)測結(jié)果來看，華法林組的抗凝控制情況較差，這使得試驗(yàn)結(jié)果的判讀變得復(fù)雜。專家們還對試驗(yàn)結(jié)束時患者從利伐沙班改用華法林后出現(xiàn)了卒中事件增加的情況表示擔(dān)憂。申請方是在ROCKET試驗(yàn)完成之后才制定了患者用藥的過渡方案，而專家們認(rèn)為在批準(zhǔn)房顫適應(yīng)證之前應(yīng)該先通過臨床試驗(yàn)對這一方案進(jìn)行驗(yàn)證（Xarelto‘s Comparative Efficacy To Warfarin， Pradaxa Will Be Focus At FDA Panel Review，’The Pink Sheet‘DAILY，Sept.6，2011）。在顧問委員會會議上，雖然12名委員中有9名都支持批準(zhǔn)利伐沙班用于房顫人群，但一半以上都贊成應(yīng)該限制利伐沙班用于那些先經(jīng)過其他抗凝治療但失敗的患者（’Bayer/J&J‘s Xarelto Gets Advisory Cmte. Endorsement In A-Fib， But Not First-Line Use，The Pink Sheet DAILY， Sept. 8， 2011）。但最終拜瑞妥產(chǎn)品說明書的房顫適應(yīng)證中并沒有設(shè)定這樣的限制，因此可以與Pradaxa平起平坐都作為房顫患者的一線用藥。

    沒有標(biāo)稱療效優(yōu)勢，且標(biāo)明較之華法林沒有療效優(yōu)勢

    拜瑞妥的產(chǎn)品說明書的確反映了FDA顧問委員會的觀點(diǎn)，即沒有充分的證據(jù)證明拜瑞妥的療效優(yōu)于華法林。只有“治療期間（on treatment）”分析證明了利伐沙班的療效優(yōu)勢，意向性治療分析則未能證明這一點(diǎn)，而FDA看重的正是意向性治療分析。申請方試圖在產(chǎn)品說明書的措辭中反映治療期間分析所證明的利伐沙班的療效優(yōu)勢，但這樣的文字表述不僅沒有通過FDA的審核，而且最終說明書中還明確指出利伐沙班較之華法林沒有療效優(yōu)勢。產(chǎn)品說明書的《臨床試驗(yàn)》部分稱：“在ROCKET AF試驗(yàn)表明，從主要復(fù)合終點(diǎn)首次出現(xiàn)卒中（任何類型）或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）全身性栓塞的時間來看，拜瑞妥不劣于華法林[HR（95% CI）： 0.88 （0.74， 1.03）]，但較之華法林也沒有療效優(yōu)勢。”“目前沒有充分的證據(jù)表明當(dāng)華法林治療控制良好時，拜瑞妥與華法林的療效孰優(yōu)孰劣。”從這點(diǎn)上看，拜瑞妥的商業(yè)價值不及Pradaxa.雖然在達(dá)比加群說明書的《適應(yīng)證》部分沒有標(biāo)出其療效優(yōu)勢，但《臨床試驗(yàn)》部分明確指出，雖然在INR控制較差的治療中心所納入的患者中達(dá)比加群較之華法林的療效優(yōu)勢最為顯著，但總體結(jié)果顯示，與華法林相比，達(dá)比加群150 mg可顯著降低患者出現(xiàn)卒中/全身性栓塞的風(fēng)險。

    對過渡策略提出黑框警告，但沒有進(jìn)一步研究

    顧問委員會一致認(rèn)為，申請方提出的從利伐沙班改用華法林的過渡方案需要更多的數(shù)據(jù)來驗(yàn)證，但問題是這類研究應(yīng)該在批準(zhǔn)之前還是之后開展。但這份批文卻提示，F(xiàn)DA認(rèn)為不需要這樣的數(shù)據(jù)。強(qiáng)生稱，這份有關(guān)拜瑞妥房顫適應(yīng)證的批文并沒有提出涉及上市后研究的要求或委托。產(chǎn)品說明書的黑框警告中反映了從利伐沙班過渡到華法林可能會導(dǎo)致卒中風(fēng)險增加�！毒�告》部分稱：“拜瑞妥停藥可能會使患者出現(xiàn)血栓形成事件的風(fēng)險增加。在房顫患者臨床試驗(yàn)中觀察到拜瑞妥停藥后卒中的發(fā)生率增加。如果出于病理性出血以外的其他原因必須停用拜瑞妥抗凝治療，則應(yīng)考慮使用另一種抗凝劑。”雖然拜瑞妥不能標(biāo)稱其療效優(yōu)于華法林，但每天只需服藥1次的便利性可以作為重點(diǎn)宣傳的優(yōu)勢之一，因?yàn)檫_(dá)比加群需要每日服藥2次。強(qiáng)生旗下楊森制藥（Janssen Pharmaceuticals Inc.）隨即在宣布房顫適應(yīng)證的新聞發(fā)布會上強(qiáng)調(diào)了拜瑞妥的這一優(yōu)勢。第二句話便是：“拜瑞妥是美國市場上唯一一種只需每日服藥1次的口服抗凝劑，而且不需要常規(guī)血液監(jiān)測。”FDA評審專家曾對每日服藥1次的方案表示過質(zhì)疑，指出每日服藥2次可能療效和安全性都更好（‘Rocket AF’s Design Causes Headaches For Xarelto Sponsors，‘ ’The Pink Sheet，‘ Sept. 19， 2011）。但鑒于FDA并沒有提出有關(guān)上市后研究的要求或委托，這說明FDA最終認(rèn)為不需要在房顫人群中進(jìn)一步探討劑量方案的合理性。拜瑞妥每日1次的給藥方案較之百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）/輝瑞（Pfizer）聯(lián)合開發(fā)的Ⅹa因子抑制劑Eliqui （阿哌沙班）也是有競爭優(yōu)勢的。預(yù)計Eliquis也將在年底前向FDA提交上市申請。Eliquis需每日服藥2次，是首個經(jīng)研究證實(shí)在療效和出血安全性方面都優(yōu)于華法林的新型口服抗凝劑。在納入了18，000例患者的ARISTOTLE試驗(yàn)中，Eliquis在全因死亡率方面也表現(xiàn)出了顯著的優(yōu)勢（’Apixaban Shows Mortality Advantage， But Will It Survive FDA Scrutiny？‘ ’The Pink Sheet，‘ Sept. 5， 2011）。

    ACS數(shù)據(jù)會成為拜瑞妥頭上的光環(huán)嗎？

    在這三種抗凝劑中，由于拜瑞妥沒能證明其療效優(yōu)于華法林，在出血安全性方面也沒有優(yōu)勢，因此被認(rèn)為是對于房顫人群吸引力最差的一種。但該藥用于急性冠脈綜合征（ACS）患者的ATLAS-ACS2TIMI51試驗(yàn)得到了非常滿意的結(jié)果，因此ACS可能會成為拜瑞妥各種適應(yīng)證中更有吸引力的一種。這項(xiàng)試驗(yàn)的一線數(shù)據(jù)顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，利伐沙班使ACS患者出現(xiàn)復(fù)合終點(diǎn)，即心血管死亡、心肌梗死和卒中的風(fēng)險顯著降低，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。不過，利伐沙班組與冠狀動脈旁路移植術(shù)無關(guān)的重大出血事件的發(fā)生率也顯著增加（‘Xarelto’s Efficacy Impresses In ACS， But Bleeding Risk Will Complicate Approval，The Pink Sheet‘ DAILY， Sept. 30， 2011）。Sanford C. Bernstein分析師Tim Anderson在就拜瑞妥房顫適應(yīng)證獲批發(fā)表的評論中說，ATLAS的完整結(jié)果將在11月13日的美國心臟學(xué)會2011年會上公布。Anderson說：“到時候會有兩點(diǎn)值得關(guān)注：首先，我們相信試驗(yàn)結(jié)果將會給人留下非常深的印象；其次，ACS試驗(yàn)的滿意結(jié)果可能會給拜瑞妥用于房顫患者的卒中預(yù)防也帶來’光環(huán)效應(yīng)‘。”滿意的ACS數(shù)據(jù)“將幫助拜瑞妥獲得支付方的認(rèn)可，從而有助于擴(kuò)大其用于房顫患者卒中預(yù)防的費(fèi)用補(bǔ)償覆蓋范圍。”