廣州科學(xué)家正利用瘧原蟲作為載體開發(fā)治療性肺癌疫苗

    瘧疾可通過激活天然免疫和特異性免疫反應(yīng)，并抑制腫瘤血管生成，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移；瘧疾能讓荷瘤的機(jī)體長(zhǎng)期保存腫瘤特異性免疫記憶。廣州科學(xué)家在肺癌的治療研究上跨出可喜一步。

    本報(bào)訊 廣州科學(xué)家的研究表明，瘧原蟲感染（即瘧疾）可抑制小鼠肺癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。記者日前從中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院獲悉，該院研究員陳小平領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)與廣州醫(yī)學(xué)院呼吸疾病研究所所長(zhǎng)鐘南山院士合作開展的肺癌免疫治療實(shí)驗(yàn)研究取得了系列進(jìn)展，研究團(tuán)隊(duì)正在利用瘧原蟲作為載體研制治療性肺癌疫苗。相關(guān)論文已于近日在線發(fā)表在美國(guó)《公共科學(xué)圖書館-綜合》（PLoS ONE）。該論文以上述兩個(gè)合作單位共建的呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為作者單位發(fā)表。

    靈感來(lái)源：

    瘧疾發(fā)生越嚴(yán)重地區(qū)，肺癌發(fā)病率和死亡率越低

    陳小平接受本報(bào)記者采訪時(shí)介紹，他和他的團(tuán)隊(duì)最早關(guān)注到的是瘧疾發(fā)病率跟肺癌發(fā)病率和死亡率成反比的關(guān)系。他說(shuō)，通過對(duì)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)庫(kù)20多年來(lái)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，他們發(fā)現(xiàn)，瘧疾發(fā)生越嚴(yán)重的地區(qū)，肺癌發(fā)病率和死亡率越低，反之亦然。即使在同一國(guó)家，“這種消長(zhǎng)趨勢(shì)也很明顯。”

    于是，他們決定在小鼠身上做實(shí)驗(yàn)，以證明瘧疾發(fā)生對(duì)肺癌是否有抑制作用。他們將小鼠分成兩組，一組小鼠只打入肺癌細(xì)胞，另外一組同時(shí)打入瘧原蟲和肺癌細(xì)胞，然后進(jìn)行觀察。

    可喜發(fā)現(xiàn)：

    瘧疾感染明顯抑制小鼠肺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移

    經(jīng)過5年的反復(fù)多批實(shí)驗(yàn)和觀察，研究人員發(fā)現(xiàn)：沒有經(jīng)過瘧原蟲感染的小鼠腫瘤生長(zhǎng)迅速，很快發(fā)生轉(zhuǎn)移和死亡；經(jīng)過瘧原蟲感染的小鼠腫瘤生長(zhǎng)緩慢，很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，壽命顯著延長(zhǎng)，其中約有10%的小鼠腫瘤全部消退。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠腫瘤生長(zhǎng)到一定程度時(shí)，用手術(shù)摘除腫瘤病灶，然后將手術(shù)后的小鼠分為兩組，一組接種瘧原蟲，另一組不接種瘧原蟲，結(jié)果顯示，接種瘧原蟲小鼠的壽命顯著比沒有接種瘧原蟲的小鼠的壽命長(zhǎng)。

    這提示，已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞也受到瘧原蟲感染的抑制。顯然，瘧原蟲感染（瘧疾）能夠顯著抑制小鼠肺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，顯著延長(zhǎng)荷瘤小鼠的生存時(shí)間；同時(shí)，研究人員還發(fā)現(xiàn)，瘧原蟲感染能明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤血管的生成。陳小平解釋：“腫瘤血管的生成受到抑制，使腫瘤的供血不足，就可以抑制腫瘤的增大。”

    研究結(jié)果：

    瘧疾可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)肺癌免疫力

    陳小平介紹，研究人員進(jìn)一步進(jìn)行了免疫學(xué)機(jī)理研究。他們發(fā)現(xiàn)，瘧原蟲感染激活了小鼠機(jī)體的天然免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生了大量的IFN-γ和TNF-α等細(xì)胞因子，而IFN-γ和TNF-α對(duì)腫瘤就有很明顯的抑制作用。同時(shí)，瘧原蟲感染還使小鼠機(jī)體內(nèi)一種叫自然殺傷（NK）細(xì)胞的免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷活性明顯增強(qiáng)。

    “機(jī)體內(nèi)擁有的IFN-γ和TNF-α細(xì)胞因子和NK細(xì)胞屬于一種天然免疫。”陳小平說(shuō)，“感染瘧疾會(huì)增強(qiáng)小鼠對(duì)肺癌的天然免疫力。”

    “瘧疾還可以誘導(dǎo)產(chǎn)生一種針對(duì)腫瘤的獲得性免疫反應(yīng)。”陳小平解釋，瘧疾可以激活一種樹突狀細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬抗原的能力，并把抗原提交給一種可以抑制腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞。

    陳小平說(shuō)，瘧疾可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生腫瘤局部及全身系統(tǒng)性的腫瘤特異性免疫反應(yīng)，能使大約10%荷瘤小鼠的腫瘤完全消退，并能長(zhǎng)期保存有效的腫瘤特異性免疫記憶。

    總之，瘧疾可通過激活天然免疫和特異性免疫反應(yīng)，并抑制腫瘤血管生成，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

    前景

    有望研發(fā)新型有效的治療性肺癌疫苗

    “當(dāng)然，我們現(xiàn)在的研究還只是在實(shí)驗(yàn)室階段，還不能馬上應(yīng)用到臨床肺癌病人的治療。”陳小平說(shuō)，不過，腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究不像艾滋病研究那樣需要猴模型等大動(dòng)物模型，只要在小鼠模型實(shí)驗(yàn)成功，就可能申請(qǐng)臨床試驗(yàn)。“也就是說(shuō)，根據(jù)我們現(xiàn)有的研究結(jié)果，有可能考慮申請(qǐng)臨床試驗(yàn)了。”

    陳小平說(shuō)，這項(xiàng)研究有著積極的應(yīng)用前景。“良性瘧疾可能用于肺癌的免疫治療，也可能作為攜帶腫瘤抗原的新載體用于開發(fā)新型有效的治療性肺癌疫苗。”他說(shuō)，研究還發(fā)現(xiàn)，瘧原蟲感染與肺癌DNA疫苗聯(lián)合應(yīng)用有明顯的協(xié)同作用。

    “目前，我們已經(jīng)在研發(fā)治療性肺癌疫苗。”他說(shuō)，“主要是把腫瘤抗原的基因克隆到瘧原蟲的基因組里，同時(shí)利用基因敲除法，敲除瘧原蟲的毒性基因，希望能夠制成安全有效的治療性肺癌疫苗。”關(guān)于疫苗制成的時(shí)間表，他說(shuō)，尚不能確定。