抗凝藥磺達肝癸鈉的問世成為抗凝史的一座歷程碑

    隨著對凝血分子機制的更多了解、重組DNA技術(shù)的進步，以及以結(jié)構(gòu)為基礎藥物設計的進展，加速了新藥開發(fā)的步伐。目前已經(jīng)出現(xiàn)一系列以凝血過程中特定的凝血因子為靶標的新型抗凝劑，一些具有良好設計的大中型臨床試驗已經(jīng)或正在驗證這些藥物的有效性和安全性。

    隨著對凝血分子機制的更多了解、重組DNA技術(shù)的進步，以及以結(jié)構(gòu)為基礎藥物設計的進展，加速了新藥開發(fā)的步伐。目前已經(jīng)出現(xiàn)一系列以凝血過程中特定的凝血因子為靶標的新型抗凝劑，一些具有良好設計的大中型臨床試驗已經(jīng)或正在驗證這些藥物的有效性和安全性。

    因子Xa是外源性和內(nèi)源性凝血級聯(lián)激活“共同通路”的第一個凝血因子，也是設計抗凝藥物的主要靶點。新的因子Ⅹa抑制劑包括直接或間接阻斷因子Ⅹa的藥物。直接因子Ⅹa抑制劑直接結(jié)合因子Ⅹa的活性位點，從而直接阻斷其與底物的相互作用。而間接抑制劑通過加速抗凝血酶（AT）對因子Ⅹa的抑制而起作用�；沁_肝癸鈉是一種新的胃腸外間接因子Ⅹa抑制劑。自2001年上市后，磺達肝癸鈉首先在靜脈血栓的防治中取得了令人矚目的成績，繼而在動脈血栓防治中的優(yōu)勢也陸續(xù)為大規(guī)模臨床試驗所證實。

    1. 磺達肝癸鈉的結(jié)構(gòu)、作用機制和藥代動力學

    磺達肝癸鈉是完全人工合成的戊糖，其設計是以普通肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH）中均包含的天然戊糖結(jié)構(gòu)為基礎。通過結(jié)構(gòu)改良，顯著增加了其對AT的親和力，并優(yōu)化了藥代動力學特性。

    磺達肝癸鈉選擇性抑制因子Xa.它通過非共價鍵與AT的活化部位特異性結(jié)合，加速因子Xa復合物形成約340倍，導致因子Xa的快速抑制，進而減少凝血酶產(chǎn)生和纖維蛋白形成。之后磺達肝癸鈉釋放再與其它抗凝血酶分子發(fā)生作用。與UFH和LMWH不同，磺達肝癸鈉對凝血酶無直接抑制作用。

    磺達肝癸鈉可靜脈或者皮下給藥。皮下給藥后吸收迅速完全，生物利用度達100%，達血漿峰濃度的時間不到2小時。靜脈彈丸式給藥可更快獲得血漿峰濃度。半衰期大約17小時，因此可每天一次給藥。3-4天后達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。它具有線性、劑量依賴性的藥代動力學特性，提供高度可預測的反應，用藥過程中無需監(jiān)測。由于個體內(nèi)（5.5%）和個體間（11.6%）的變異性均很小，因此可以固定劑量給藥而無需劑量調(diào)整。藥物臨床試驗確定的最佳劑量為24小時皮下給藥2.5mg.磺達肝癸鈉的作用靶點是高度特異性的，與血漿中其他蛋白無顯著結(jié)合活性。研究表明，它與華法林、阿司匹林、地高辛和吡羅昔康無藥物間相互作用�；沁_肝癸鈉主要以原型經(jīng)腎臟排泄。在腎功能受損和低體重患者中清除率下降，因此可能需要調(diào)整劑量。目前尚無磺達肝癸鈉的特效解毒劑。如果發(fā)生藥物相關(guān)的無法控制的出血，促凝血的重組因子Ⅶ可能有效。

    2 磺達肝癸鈉在急性冠脈綜合征治療中的應用

    急性冠脈綜合征（ACS）包括STEMI、NSTEMI和不穩(wěn)定心絞痛。其主要發(fā)病機制是不穩(wěn)定斑塊破裂誘發(fā)血栓形成（閉塞和非閉塞）。因此，抗栓治療（包括抗凝、抗血小板和溶栓）成為ACS的重要防治策略�，F(xiàn)有抗栓藥物種類繁多，然而療效和安全性仍難盡如人意。研究表明，出血是死亡、心肌梗死和卒中的重要預測因素。因此，理想的抗凝藥物應當是保持或者增加療效，同時不增加出血風險。幾項大型隨機、對照、雙盲或者單盲的多中心臨床試驗已經(jīng)證實了磺達肝癸鈉在ACS治療中的有效性和安全性。

    2.1 在不穩(wěn)定心絞痛和NSTEMI患者中的應用

    在不穩(wěn)定心絞痛和NSTEMI患者中進行的劑量發(fā)現(xiàn)試驗（PENTUA）沒有觀察到明顯的劑量-反應關(guān)系，因此將最低劑量2.5mg/d作為后續(xù)試驗中的標準劑量。隨后進行的大型且具有良好設計的OASIS-5試驗共納入20078例不穩(wěn)定心絞痛或NSTEMI患者，比較了磺達肝癸鈉和依諾肝素的有效性和安全性，結(jié)果顯示，皮下注射磺達肝癸鈉2.5 mg/d ≤8天在降低9天時的死亡、MI或者頑固性心肌缺血事件方面并不劣于依諾肝素 1 mg/kg一天兩次（腎功能不全患者一天一次），其療效可維持長達6個月。同時嚴重出血的發(fā)生率在磺達肝癸鈉組低于依諾肝素組，導致最終的獲益風險平衡有利于磺達肝癸鈉。此外，在接受PCI治療或者腎功能受損的亞組患者中也得出有利于磺達肝癸鈉的一致結(jié)果。對OASIS-5資料進行二次分析顯示，磺達肝癸鈉減少嚴重出血的效應早在5天時已經(jīng)顯著，因此，支持在9天前出院的患者中應用磺達肝癸鈉。基于這些資料，ACC/AHA和ESC將磺達肝癸鈉作為NSTE-ACS治療的I類建議。

    2.2 在STEMI患者中的應用

    OASIS-6試驗共納入12092例STEMI患者，在癥狀發(fā)生的12-24小時內(nèi)被隨機給予磺達肝癸鈉或者常規(guī)治療（安慰劑或UFH）。結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，磺達肝癸鈉使9天、30天和研究終點時的聯(lián)合終點的相對風險分別降低17%、14%和12%.盡管兩組間總的嚴重出血發(fā)生率無顯著差異，但出血亞分類中心包填塞發(fā)生率在磺達肝癸鈉組顯著低于常規(guī)治療組。

    亞組分析顯示，OASIS-6試驗中應用磺達肝癸鈉獲益的患者主要為溶栓和未接受直接PCI治療的患者，而在接受直接PCI治療的患者不但未獲益，反而增加導管血栓和急性血栓并發(fā)癥。當聯(lián)合應用UFH與磺達肝癸鈉時可消除以上增加的并發(fā)癥。

    3、在接受PCI治療患者中的應用

    總結(jié)3項試驗（ASPIRE、OASIS-5和OASIS-6）中主要聯(lián)合終點發(fā)生率的結(jié)果顯示，在NSTEMI或者不穩(wěn)定心絞痛患者以及給予靜脈UFH的STEMI患者中，在PCI背景下，胃腸外給予磺達肝癸鈉與皮下給予依諾肝素的有效性相似。

    目前，在歐洲和北美已經(jīng)指定磺達肝癸鈉用于ACS血栓形成的預防和治療。在ACC/AHA和ESC治療指南中，對于不接受直接PCI的ACS患者推薦使用磺達肝癸鈉，尤其在出血高風險的患者中是個有吸引力的選擇。而對于接受PCI治療的患者，不應當將磺達肝癸鈉作為唯一的抗凝治療。如果在PCI術(shù)前磺達肝癸鈉作為初始抗凝藥物，術(shù)中有必要加用標準劑量的UFH.總而言之，磺達肝癸鈉在ACS的治療中占有重要地位。目前藥物經(jīng)濟學資料有限，還需要進一步分析以闡明磺達肝癸鈉在所有ACS背景下的成本效益。

    3.1 磺達肝癸鈉在深靜脈血栓和肺栓塞治療中的應用

    靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE），是導致死亡和致殘的主要原因�？鼓�是DVT-PE的基礎治療手段。

    MATISSE-DVT隨機雙盲試驗結(jié)果顯示，以磺達肝癸鈉（給藥方案：7.5mg/日，體重＜50kg為5mg，體重＞100kg為10mg））作為起始治療，其療效不劣于依諾肝素（1mg/kg，每日2次）。同時MATISSE-PE試驗在急性肺栓塞患者中比較了磺達肝癸鈉與UFH的有效性和安全性。結(jié)果顯示磺達肝癸鈉組相對危險降低25%.而兩組間嚴重出血和死亡率相似。該兩項研究促使FDA批準磺達肝癸鈉用于急性DVT和PE的治療。美國胸科協(xié)會（ACCP）指南推薦，磺達肝癸鈉可短期用于確診或高度疑診的DVT和PE患者（證據(jù)等級：1A和1C）。

    4 磺達肝癸鈉在預防深靜脈血栓中的應用

    4.1 在外科手術(shù)患者中的應用

    磺達肝癸鈉在外科系統(tǒng)主要用于預防術(shù)后VTE.目前Ⅲ期臨床試驗已納入了超過15，000名的患者，肯定了磺達肝癸鈉預防骨科大手術(shù)VTE的作用，至少不遜于LMWH.總出血發(fā)生率略高于LMWH，但嚴重出血與LMWH無差異。一些研究還表明磺達肝癸鈉預防外科術(shù)后VTE的成本低于或等于LMWH.因此，磺達肝癸鈉可望成為預防外科術(shù)后VTE的一種新型抗凝藥物。

    最近ACCP發(fā)表的第8版抗栓治療指南對磺達肝癸鈉預防外科手術(shù)VTE的適應癥提出了具體建議，多數(shù)情況下磺達肝癸鈉與LMWH或低劑量UFH地位相當。如對于髖、膝關(guān)節(jié)部位大手術(shù)后VTE的預防，指南建議可常規(guī)使用磺達肝癸鈉進行抗凝（均為（1A）。

    4.2 在妊娠女性、兒童和老年患者中的應用

    香豆素類藥物能通過胎盤，在妊娠期間應用可引起胎兒畸形和出血。肝素的分子量較大，一般不能通過胎盤，故對胎兒無不良影響。但有資料顯示，肝素可能由于螯合鈣的作用間接引起胎兒鈣離子缺乏。應用水蛭素衍生物伴隨致命的毒性。因此有必要尋找新的安全有效的妊娠期抗凝藥物。

    已經(jīng)完成的多項生殖試驗結(jié)果均未顯示磺達肝癸鈉對胎兒有害和損害生育能力。離體試驗顯示，磺達肝癸鈉不通過人胎盤屏障。迄今為止，已經(jīng)有多例妊娠期婦女應用磺達肝癸鈉的報道，均未發(fā)現(xiàn)其對胎兒的生長發(fā)育有害，但是尚需要較大規(guī)模臨床試驗來證實磺達肝癸鈉對妊娠婦女和胎兒無害。

    磺達肝癸鈉在兒科患者中應用的有效性和安全性尚未確定。

    由于磺達肝癸鈉主要經(jīng)腎臟排泄，老年患者很可能存在腎功能減退，因此用藥時監(jiān)測腎功能可能有益。

    4.3 在血液透析患者中的應用

    目前透析時仍常規(guī)抗凝。磺達肝癸鈉主要經(jīng)腎臟清除，肌酐清除率下降時藥物聚積導致出血的潛在風險增加。歐洲推薦肌酐清除率在20-50 mL/min的患者每天給予1.5 mg預防VTE；肌酐清除率 50 mL/min不必減少劑量。

    5 在腫瘤患者中的應用

    腫瘤患者存在凝血異常，易于發(fā)生VTE.磺達肝癸鈉已被用于腫瘤患者VTE的預防。PEGASUS研究納入1408例因腫瘤手術(shù)的患者，結(jié)果顯示，與達肝素比較，磺達肝癸鈉顯著降低VET的發(fā)生率（7.7% vs. 4.7% ）。表明磺達肝癸鈉在腫瘤外科的患者中預防VTE比達肝素更有效。

    6 在肝素誘導的血小板減少癥患者中的應用

    肝素誘導的血小板減少（HIT）是肝素治療的常見并發(fā)癥。也是藥物相關(guān)性免疫介導血小板減少最常見原因。美國每年有1千余萬人接受肝素抗凝治療，其中約有36萬人發(fā)生HIT，最終3.6萬人死亡。

    如果發(fā)生HIT首先要停用肝素，但此類患者多數(shù)是為了防治動靜脈血栓栓塞性疾病，發(fā)生HIT后血栓形成的危險更大，因此停用肝素后必須加用其他抗凝藥物。由于UFH和LMWH均可誘發(fā)HIT，因此在應用UFH過程中如果懷疑或確定發(fā)生了HIT，不可以使用LMWH替代。

    磺達肝癸鈉為戊糖衍生物，與其它LMWH不同，其分子量僅為1728道爾頓，不與PF4形成復合物，在體內(nèi)與HIT抗體無相互作用，不會發(fā)生HIT.已有數(shù)個病例和一個回顧性綜述報道了磺達肝癸鈉在此類患者中的應用。盡管證據(jù)不多，目前已建議磺達肝癸鈉可以選擇用于經(jīng)抗體檢測確診的HIT患者。

    總之，磺達肝癸鈉的合成性質(zhì)、高有效性、可接受的安全性水平、每天一次固定劑量給藥和無需監(jiān)測的優(yōu)點，使其成為一種有吸引力的藥物，尤其在存在出血風險高的患者。臨床試驗資料已證實磺達肝癸鈉在多種內(nèi)外科背景中具有良好的有效性和安全性，有望在靜脈和動脈血栓栓塞性疾病的預防和治療中發(fā)揮重要作用。