在耐藥寶寶消息四處流傳的今日，看到這篇舊文，無(wú)限唏噓。濫用抗生素的惡果日益嚴(yán)重，我們?cè)谂c細(xì)菌的爭(zhēng)戰(zhàn)，還能占優(yōu)多久？

　　近來(lái)出現(xiàn)了兩條與印度有關(guān)的消息，一條是壞消息，另一條則雪上加霜：一種全新的超級(jí)耐藥基因正在印度境內(nèi)肆虐蔓延。與此同時(shí)，國(guó)際上決定用新德里——印度 的首都——來(lái)給這種基因命名。印度醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)（Indian Council of Medical Research）的理事長(zhǎng)卡托齊（V. M. Katoch）抱怨耐藥菌分明是自然產(chǎn)物，卻被人為地與特定國(guó)家印度掛鉤。印度政治家阿魯瓦利亞（S. S. Ahluwalia）則義憤填膺地指責(zé)這一切全是西方藥廠的陰謀，試圖破壞印度正欣欣向榮的醫(yī)療旅游業(yè)——這項(xiàng)業(yè)務(wù)原本預(yù)計(jì)會(huì)在未來(lái)五年內(nèi)增長(zhǎng)至少 30%.

　　這一場(chǎng)細(xì)菌風(fēng)暴始于八月十一日，英國(guó)卡迪夫大學(xué)（Cardiff University）的蒂莫西。沃爾什（Timothy Walsh）教授在業(yè)內(nèi)享有盛名的雜志《柳葉刀傳染病》上發(fā)表論文，提及一個(gè)他去年曾做過(guò)初步研究的超級(jí)耐藥基因新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶1（New Delhi metallo-β-lactamase 1），即我們?nèi)缃袷熘�的NDM-1.僅僅九日后，八月二十日，世衛(wèi)組織迅速發(fā)布一條新聞，對(duì)全世界發(fā)出警訊。在新聞稿中，世衛(wèi)組織強(qiáng)烈號(hào)召各國(guó)政府必須特 別注意如下四個(gè)方面：一、加強(qiáng)監(jiān)測(cè)抗生素耐藥性；二、教育醫(yī)務(wù)人員及公眾抗生素相關(guān)知識(shí)，提倡抗生素的合理使用；三、立法規(guī)范不按醫(yī)師處方、私自販?zhǔn)劭股?素的行為；四、嚴(yán)格執(zhí)行預(yù)防傳染的管理措施，尤其是在醫(yī)療場(chǎng)所。

　　NDM-1究竟是何方神圣，能讓全世界如此如臨大敵？

　　來(lái)勢(shì)洶洶的NDM-1

　　2008年，瑞典的醫(yī)院里接待了一個(gè)前來(lái)求醫(yī)的的60歲男子，醫(yī)生很快做出診斷，尿路感染——很常見(jiàn)的毛病，吃上抗生素一周左右就能好。

　　醫(yī)生所料未及的是，后來(lái)他們用遍了手頭所有的抗生素，而病人的感染依舊。取來(lái)病人的尿樣培養(yǎng)后，研究者們發(fā)現(xiàn)了一種廣泛耐藥——包括極其強(qiáng)效的碳青霉烯類——的肺炎克雷伯氏菌。

　　在詢問(wèn)病史時(shí)，這名印度裔男子告知醫(yī)生，他去年剛回老家新德里呆了幾個(gè)月。是，他想起來(lái)了，他還在那里動(dòng)了個(gè)小手術(shù)，住院期間還得了褥瘡——真是倒霉催的。哎，要說(shuō)起來(lái)，自打那時(shí)起，就渾身覺(jué)得有點(diǎn)不舒服。

　　這就是此時(shí)此刻，令全世界風(fēng)聲鶴唳的超級(jí)耐藥菌那毫不起眼的初次登場(chǎng)。只有英國(guó)的沃爾什教授在《抗菌物和化學(xué)療法（Antimicrob Agents Chemother）》期刊上發(fā)表了一篇關(guān)于它耐藥機(jī)制的初步研究。而沒(méi)多久，這群微生物便得到了遠(yuǎn)比此刻要多得多的鎂光燈與關(guān)注。

　　在抗生素濫用已司空見(jiàn)慣的今日，耐藥菌并非罕見(jiàn)。但NDM-1之所以令人談之色變，主要還是源于兩點(diǎn)。首先是非同一般的耐藥。這個(gè)基因能幫助細(xì)菌抵御目前 抗生素中的“航空母艦”—— 碳青霉烯類抗生素，這種強(qiáng)效抗生素屬于醫(yī)生壓箱底的寶貝，專治各種難治性感染。如今殺手锏失靈，后續(xù)新藥又青黃不接，難怪醫(yī)生們憂心忡忡。其次是非同小可 的傳播性。這種基因被發(fā)現(xiàn)位于細(xì)菌體內(nèi)的質(zhì)粒上。質(zhì)粒是游離于細(xì)菌染色體外的一個(gè)個(gè)能獨(dú)立復(fù)制、自由交換的小小DNA環(huán)。如果沒(méi)有質(zhì)粒，那么細(xì)菌耐藥性的 擴(kuò)散通常需要好幾代才能完成——不耐藥性的細(xì)菌壯烈捐軀，而耐藥性的細(xì)菌成功復(fù)制，一代代累積下來(lái)，耐藥菌最終在數(shù)量上占優(yōu)。而有了質(zhì)粒后，狀況則大不相 同，耐藥菌可以直接復(fù)制帶有耐藥基因的質(zhì)粒，然后把質(zhì)�？犊�地轉(zhuǎn)移給不耐藥的同伴。于是在極短時(shí)間內(nèi)，細(xì)菌群中便“讓一部分菌先耐藥起來(lái)，先耐藥的菌帶動(dòng) 后耐藥的菌，最終達(dá)到共同耐藥”。 總之，耐藥基因存在于質(zhì)粒上，大大加速了耐藥性擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)和速度。

　　正因如此，一年前，沃爾什便在那篇論文的結(jié)尾警告，“在一個(gè)抗生素處方濫發(fā)的國(guó)家（印度），人們必須警惕這種質(zhì)粒的快速傳播。”

　　事實(shí)的確也印證了這些預(yù)言。不過(guò)一年NDM-1便四面開(kāi)花，出現(xiàn)在英國(guó)、美國(guó)、法國(guó)、以色列、巴西、瑞典、希臘、土耳其……這個(gè)名單還在不斷增長(zhǎng)中，甚至 連香港島上都傳來(lái)魅影曾經(jīng)現(xiàn)身的醫(yī)療記錄。那名死于NDM-1細(xì)菌感染的比利時(shí)病例更是把公眾的恐慌推上了又一個(gè)高峰。自去年以來(lái)就嚴(yán)密監(jiān)控NDM -1狀況的英國(guó)健康保護(hù)局（Health Protection Agency）已經(jīng)要求各醫(yī)療部門匯報(bào)所有疑似病例，該局下屬的抗生素耐藥性監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室主任利弗莫爾（Livermore）博士則表示他對(duì)未來(lái)并不太樂(lè) 觀。“達(dá)爾文進(jìn)化論最雄辯的證明就在此處（耐藥性）。這是一場(chǎng)消耗戰(zhàn)，我們最好不要天真地認(rèn)為我們能贏”。而當(dāng)英國(guó)衛(wèi)報(bào)的記者詢問(wèn)NDM-1是否預(yù)兆著抗 生素時(shí)代將盡？沃爾什教授如是回答， “在許多方面而言，正是如此。”以及，“這可能就是終結(jié)。”

　　耐藥大軍的前世今生

　　利弗莫爾博士有一點(diǎn)說(shuō)得正確無(wú)比，細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，確實(shí)是“適者生存”的最佳例證。

　　細(xì)菌要增殖，必須完成一系列環(huán)節(jié)——DNA復(fù)制、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)譯、細(xì)胞壁合成……不勝枚舉。這些鏈條環(huán)環(huán)相扣，缺一不可。而抗生素只要順利打入敵人內(nèi)部，而后 瞄準(zhǔn)任一環(huán)節(jié)猛烈開(kāi)火，就能令細(xì)菌丟盔棄甲、潰不成軍。以最著名的青霉素為例，它就是靠著分子中的一個(gè)功能性結(jié)構(gòu)，β-內(nèi)酰胺基團(tuán)，去擾亂細(xì)菌細(xì)胞壁的合 成，失去細(xì)胞壁支持的細(xì)菌最終在滲透壓的作用下土崩瓦解。

　　抗生素固然花樣百出，細(xì)菌也不甘心束手待斃。有的細(xì)菌以防御為主，抗生素需要近身肉搏，我就在身上裹一層厚重的莢膜，拒敵于城門之外。有的細(xì)菌則采取見(jiàn)一 個(gè)趕一個(gè)的笨法子，使勁把混進(jìn)來(lái)的抗生素分子泵出自己體外。有的細(xì)菌則喜歡以攻代守，制造出可以滅活抗生素的蛋白主動(dòng)出擊，讓試圖靠近的抗生素分子一個(gè)個(gè) 有去無(wú)回。NDM-1所屬的β-內(nèi)酰胺酶基因，就是一大類細(xì)菌的攻擊性武器。它們制造出的酶能針對(duì)性地破壞抗生素分子所特有的β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)、或者主動(dòng) 結(jié)合在此結(jié)構(gòu)上，令抗生素失去活性。

　　能守也好，能攻也罷，都是成功的耐藥菌。然而國(guó)防是一項(xiàng)燒錢的事業(yè)，與普通菌相比，耐藥菌為了對(duì)抗抗生素，需要消耗許多額外的能量。當(dāng)沒(méi)有抗生素的選擇壓 力時(shí)，普通菌好比輕裝上陣去跑馬拉松，而耐藥菌則是全身披掛救生衣同場(chǎng)競(jìng)技，不難想象誰(shuí)會(huì)占優(yōu)。但當(dāng)環(huán)境中充斥著泛濫的抗生素，對(duì)細(xì)菌而言就好比洪水滔 天，普通菌立刻被席卷而去，而耐藥菌卻可靠著救生衣一統(tǒng)江湖。

　　當(dāng)洪水初次襲來(lái)，細(xì)菌們方才發(fā)現(xiàn)大伙全在裸泳。正因如此，抗生素甫一面世，便大大降低了感染死亡率，把人類平均壽命至少提升了十歲。于是，人們大規(guī)模應(yīng)用 抗生素的黃金歲月迅速開(kāi)始——他們揮舞著這個(gè)得心應(yīng)手的武器，卻沒(méi)想過(guò)埋下了深深隱患。據(jù)統(tǒng)計(jì)，上世紀(jì)五六十年代，全世界死于感染的人數(shù)每年不過(guò)700 萬(wàn)，而到了上個(gè)世紀(jì)末，因?yàn)槟退幘�越�?lái)越多，死于感染的人數(shù)復(fù)又上升到2000萬(wàn)。

　　耐藥菌的情形還在繼續(xù)惡化，如果有朝一日，耐藥菌漫山遍野，而我們束手無(wú)策，世界將會(huì)變成怎樣？

　　一片黑暗，抑或仍有微光

　　英國(guó)耐藥性監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室主任利弗莫爾（Livermore）博士是這樣描述后抗生素時(shí)代的——其實(shí)情形很好想象，和抗生素出現(xiàn)以前相差無(wú)幾：所有腹部手術(shù)將 風(fēng)險(xiǎn)驟增，因?yàn)楦鼓ぱ讓㈦y以控制。切除一根發(fā)炎的闌尾將變成性命攸關(guān)的大手術(shù)，因?yàn)榧?xì)菌很可能會(huì)進(jìn)入血液，引發(fā)危及生命的敗血癥。器官移植手術(shù)、癌癥放化 療等一系列牽涉到免疫抑制的手術(shù)和治療將難以為繼，因?yàn)槲覀兊拿庖呦到y(tǒng)已經(jīng)沒(méi)有了最可靠的援軍支持。肺炎、淋病等感染性疾病卷土重來(lái)。而肺結(jié)核將再度變成 不治之癥，這其實(shí)在近幾年中已有預(yù)兆——先是結(jié)核病（TB），然后有了多藥抗藥性結(jié)核（MDR-TB），最后出現(xiàn)了廣泛耐藥結(jié)核（XDR-TB）。十年前 就出現(xiàn)的上一種超級(jí)耐藥菌MRSA——耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）似乎更是加重了這種不祥之兆。超級(jí)耐藥菌們你方唱罷我登場(chǎng)，而人類真的準(zhǔn)備好如何應(yīng)對(duì)了嗎？

　　在分子生物學(xué)飛速發(fā)展的今天，抗生素新藥的開(kāi)發(fā)速度卻愈發(fā)緩慢。事實(shí)上，自上世紀(jì)九十年代以來(lái)，許多大藥廠根本已經(jīng)悄然無(wú)聲地消減了抗生素的研發(fā)經(jīng)費(fèi)。藥 廠對(duì)研究新抗生素缺乏熱情的原因四字足以概括：“錢途無(wú)亮”。一個(gè)新藥要被批準(zhǔn)上市，需要經(jīng)歷一期、二期、三期臨床實(shí)驗(yàn)，審批階段最短十年，花費(fèi)至少數(shù)億 美金。而開(kāi)發(fā)出來(lái)的新抗生素，不比病人可能必須終生依賴的糖尿病新藥；也不比病人一用就是數(shù)個(gè)療程的抗癌新藥。每個(gè)感染的病人能吃多久的抗生素呢？一周到 十天而已。最最悲慘的是，辛辛苦苦開(kāi)發(fā)出的新藥，兩三年內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)耐藥菌——這種情形一出現(xiàn)，藥廠那些研發(fā)經(jīng)費(fèi)就等于大半打了水漂。

　　正因如此，抗生素的研發(fā)實(shí)際上是個(gè)“非不能也，實(shí)不為也”的問(wèn)題。借助前沿的科技手段，開(kāi)發(fā)針對(duì)細(xì)菌各種環(huán)節(jié)的新藥并非不可能。據(jù)報(bào)道，葛蘭素史克 （GSK）就正開(kāi)發(fā)的一種新抗生素就能攻擊細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶——這個(gè)蛋白是細(xì)菌DNA復(fù)制環(huán)節(jié)的關(guān)鍵助手。雖然早在1962年便誕生的喹諾酮類抗生素同樣是 針對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶。但拜X射線衍射晶體分析法這一新成像技術(shù)顯示，新藥與喹諾酮攻擊的具體位點(diǎn)并不相同，因此對(duì)喹諾酮耐藥的細(xì)菌仍會(huì)在這種新藥面前敗下陣 來(lái)。

　　除了開(kāi)發(fā)新藥，形形色色的替代療法也在研究中。“噬菌體療法”又被老話重提，最新的黃金療法則剛剛興起——諾丁漢特倫特大學(xué)的研究者用納米級(jí)的黃金微粒包 裹氯頭孢菌素，形成直徑小于80納米的微球體，這些球體能在細(xì)菌細(xì)胞壁上造出孔洞，從而幫助抗生素接近細(xì)菌進(jìn)行攻擊。

　　這些新療法還需要忍耐漫長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)階段才能真正造福人間。雖然如此，缺乏新藥也并不代表無(wú)計(jì)可施。今年《美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)雜志（JAMA）》剛剛報(bào)道，盡管 至今沒(méi)有對(duì)付MRSA的特效藥，但從2005到2008年間，美國(guó)九個(gè)大都市區(qū)域內(nèi)的MRSA感染率依然在逐年下降，醫(yī)源性感染數(shù)每年平均下降9.4%， 社區(qū)性感染數(shù)則每年穩(wěn)步下降5.7%.無(wú)獨(dú)有偶的是，去年歐洲也觀察到了類似的MRSA病例數(shù)減少。

　　這一好現(xiàn)象很可能要?dú)w功于美國(guó)近年來(lái)在醫(yī)院內(nèi)推行的那些預(yù)防傳染的管理措施，包括加強(qiáng)醫(yī)院內(nèi)的清潔衛(wèi)生；增加醫(yī)院設(shè)備的消毒次數(shù)；推廣以酒精為主要成分的 抗菌免洗啫喱；加快感染患者的診斷流程，同時(shí)將確診的感染者迅速隔離……這些看似不起眼的措施其實(shí)大大改變了院內(nèi)的生態(tài)。以洗手為例，哈佛教學(xué)醫(yī)院的員工 洗手率就在短短三年中由50%上升到90%以上。而縮短診斷與檢疫時(shí)間起的作用也不容小覷——藥物敏感試驗(yàn)一般需要至少48小時(shí)，在結(jié)果出來(lái)之前，醫(yī)生無(wú) 從得知哪個(gè)藥物能特異性地抑制感染。于是對(duì)于病情較重的病人，醫(yī)生常常會(huì)在此期間先給予廣譜抗生素治療，以免病情發(fā)展到不可收拾的地步。因此縮短檢驗(yàn)時(shí) 間，就意味著使用更少的廣譜抗生素。

　　采取了種種措施的西方國(guó)家剛想松口氣，卻又不得不憂慮另一件事——世界是平的。以目前跨國(guó)旅行和人口流動(dòng)的頻率，因任何一國(guó)濫用抗生素而產(chǎn)生的耐藥菌，一眨眼便可傳播到全球各處。說(shuō)到底，細(xì)菌可不理會(huì)什么國(guó)境線。

　　為此，諾丁漢大學(xué)的理查德。詹姆斯（Richard James）教授建議各國(guó)聯(lián)合起來(lái)，像碳交易一樣，為抗生素的使用征收庇古稅（Pigouvian tax）——畢竟，這符合“誰(shuí)污染，誰(shuí)治理”的基本原則。在短時(shí)間內(nèi)，抗生素和石油一樣是不可再生資源，因此濫用抗生素者理當(dāng)像污染環(huán)境者一樣付出代價(jià)。

　　沃爾什教授也認(rèn)可全球必須協(xié)力才能打贏這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)。他呼吁各大藥廠、各國(guó)政府、乃至歐洲委員會(huì)，必須即刻拿出行動(dòng)。在全球設(shè)立嚴(yán)密的監(jiān)察系統(tǒng)，一旦哪里出現(xiàn) 了耐藥性，便第一時(shí)間介入應(yīng)對(duì)。他并且表示墨西哥、哥倫比亞、泰國(guó)、印度都表示了參與監(jiān)察系統(tǒng)的意向，但遺憾的是歐洲委員會(huì)還沒(méi)有批準(zhǔn)建立這套系統(tǒng)所需的 經(jīng)費(fèi)，數(shù)額約在一年三百萬(wàn)歐元左右——與全世界每年因耐藥菌感染而額外支付的高昂醫(yī)療費(fèi)用相比，這個(gè)數(shù)額并沒(méi)有那么嚇人。

　　在抗生素的未來(lái)上空籠著一片愁云慘霧的當(dāng)今，我們能采取的最好策略，可能也只是防患于未然——對(duì)個(gè)人來(lái)說(shuō)，其實(shí)只要勤洗手，就能大大降低感染幾率。對(duì)醫(yī)院 而言，盡量杜絕抗生素的濫用，不給耐藥菌在全體細(xì)菌中全面占優(yōu)的機(jī)會(huì)。大藥廠和政府，則必須一面盡力開(kāi)發(fā)新型抗生素以備不時(shí)之需，一面尋找抗生素之外的其 他替代治療方式。這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)需要全人類的共同合作，而我們絕不能掉以輕心，畢竟，菌族子弟多才俊，卷土重來(lái)未可知。