化學(xué)治療的理論基礎(chǔ)

結(jié)核病灶中的菌群不均一，初治結(jié)核菌中大部分對一線抗結(jié)核藥物敏感，但有少量天然耐藥菌，耐利福平發(fā)生的概率為10-8，異煙肼，鏈霉素和乙胺丁醇為10-6，如使用單一抗結(jié)核藥物，敏感菌被殺滅，耐藥菌大量生長而取代成為主要菌群，會造成臨床耐藥病例。聯(lián)合用藥具有交叉殺滅細菌的作用，可有效防止耐藥的產(chǎn)生。此外，病灶中的結(jié)核菌的代謝狀態(tài)也可影響化療的結(jié)果?，F(xiàn)在普遍認為，結(jié)核病灶中存在4種不同狀態(tài)的菌群，A群為持續(xù)生長繁殖菌，B群為間斷繁殖菌，C群為酸性環(huán)境中半休眠狀態(tài)菌，D群為完全休眠菌。一線抗結(jié)核藥物并非對所有代謝狀態(tài)的細菌有效，例如鏈霉素對C群菌完全無效，只有吡嗪酰胺對此菌群作用最強。B、C群結(jié)核菌可保持在體內(nèi)很長時間，化療藥物應(yīng)使用足夠的療程才能殺滅。因此，如果使用的化療藥物不當或者療程不夠時，B、C群結(jié)核菌往往不能被完全消滅，很容易造成復(fù)發(fā)。

  化學(xué)治療的基本原則

肺結(jié)核的治療以化學(xué)治療為主，其原則為：早期、規(guī)律、全程，適量、聯(lián)合。

（一）早期：肺結(jié)核病早期，肺內(nèi)病灶血液供應(yīng)好，有利于藥物的滲透和分布，同時巨噬細胞活躍，可吞噬大量結(jié)核菌，有利于促進組織的修復(fù)和有效地殺滅結(jié)核菌，所以應(yīng)盡可能早地發(fā)現(xiàn)和治療肺結(jié)核。

（二）規(guī)律：按照化療方案，規(guī)律投藥可保持相對穩(wěn)定的血藥濃度，以達到持續(xù)的殺菌作用。反之，血藥濃度不穩(wěn)定，在低濃度時達不到最低抑菌濃度，反而會誘導(dǎo)細菌的耐藥性。

（三）全程：肺結(jié)核患者服用抗結(jié)核藥物后，短期內(nèi)癥狀會顯著改善，2個月左右大部分敏感菌被消滅，但部分非敏感菌和細胞內(nèi)的結(jié)核菌仍然存活，只有堅持用藥才能最終殺滅這部分細菌，達到減少復(fù)發(fā)的目的。

（四）適量：過量使用抗結(jié)核藥物，會增加藥物的不良反應(yīng)，用量不足則可誘導(dǎo)耐藥產(chǎn)生，因此在化療過程中必須根據(jù)患者的年齡、體重，給予適當?shù)乃幬飫┝俊?/p>

（五）聯(lián)合：聯(lián)合不同機制的抗結(jié)核藥物，可以利用多種藥物的交叉殺菌作用，不僅能提高殺菌滅菌效果，還能防止產(chǎn)生耐藥性。

  抗結(jié)核藥物

一線抗結(jié)核藥物

⒈異煙肼（isoniazid INH）：INH是最強的抗結(jié)核藥物之一，是治療結(jié)核病的基本藥物，其作用機制可能是通過細菌內(nèi)觸酶—過氧化酶的活化作用，抑制敏感細菌分枝菌酸（mycolic acid）的合成而使細胞壁破裂。抑制細菌葉酸的合成。此藥能殺死細胞內(nèi)外生長代謝旺盛和幾乎靜止的結(jié)核菌，是一個全效殺菌劑。

⒉利福平(甲哌利福霉素，rifampin RFP)：RFP為半合成廣譜殺菌劑，與依賴于DNA的RNA多聚酶的β亞單位牢固結(jié)合，抑制細菌RNA的合成，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過程。與異煙肼一樣，本品屬于全效殺菌劑，能殺死細胞內(nèi)外生長代謝旺盛和幾乎靜止的結(jié)核菌。

⒊鏈霉素(streptomycin SM)：SM屬于氨基糖苷類抗生素，其抗菌機制為抑制細菌蛋白質(zhì)的合成，對結(jié)核菌有較強的抗菌作用。SM主要通過干擾氨?；?tRNA和核蛋白體30S亞單位結(jié)合，抑制70S復(fù)合物形成，從而抑制肽鏈的延長，影響合成蛋白質(zhì)，最終導(dǎo)致細菌死亡。但本品只能殺滅細胞外的結(jié)核菌，在pH中性時起作用，不易通過血腦屏障及透入細胞內(nèi)，屬于半效殺菌劑。

⒋吡嗪酰胺(pyrazinamide PZA)：本品為煙酰胺的衍生物，具有抑菌或殺菌作用，取決于藥物濃度和細菌敏感度。本品僅在pH偏酸時（pH≤5.6）有抗菌活性，為半效殺菌劑。

⒌乙胺丁醇(ethambutol EMB)：本品為合成抑菌抗結(jié)核藥。其作用機制尚未完全闡明，可能為抑制RNA合成。有研究認為可以增加細胞壁的通透性，滲入菌體內(nèi)干擾RNA的合成，從而抑制細菌的繁殖。本品只對生長繁殖期的結(jié)核菌有效。

⒍氨硫脲（結(jié)核胺， thiosemicarbazone，TB1）；本品為抑菌劑，作用機制尚不十分清楚。有研究認為，TB1易與銅生成一種絡(luò)合物，使結(jié)核菌缺少銅離子，也可能有礙核酸的合成，并使菌體形態(tài)發(fā)生變化，如失去正常大小、顆粒樣變性、產(chǎn)生線狀或球菌狀變形、抗酸染色反應(yīng)減失等。。

二線抗結(jié)核藥物

⒈對氨基水楊酸(para-aminosalicylic acid PAS)：PAS對結(jié)核菌有抑制作用。本品為對氨基苯甲酸（PABA）的同類物，通過對葉酸合成的競爭性抑制作用而抑制結(jié)核菌的生長繁殖。

⒉丙硫異煙胺(prothionamidam, 1321th ,PTH)：本品為異煙酸的衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于氨硫脲（TB1），弱殺菌劑，作用機制尚不明確，可能對肽類合成具抑制作用。本品對結(jié)核菌的作用取決于感染部位的藥物濃度，低濃度時僅具抑菌作用，高濃度具殺菌作用。

⒊阿米卡星（丁胺卡那霉素，amikacin，AMK，AK）：屬于氨基糖苷類藥物，在試管中對結(jié)核菌是一種高效殺菌藥。AMK的作用機制是與30S亞單位核糖體結(jié)合，干擾蛋白質(zhì)的合成而產(chǎn)生抗菌作用。對耐SM的菌株仍然有效。

⒋卷曲霉素(capreomycin CPM)：CPM是從卷曲鏈霉菌屬中獲得的一種殺菌劑，為多肽復(fù)合物，是有效的抗結(jié)核藥物，對耐SM、卡那霉素（KM）或AMK的細菌仍然有效。作用機制與氨基糖苷類藥物相同。

⒌利福噴汀(環(huán)戊哌利福霉素，rifapentine， DL473， RPE， RPT)：利福類藥物，作用機制與RFP相同。試管中的抗菌活力比RFP高2～10倍，在小鼠體內(nèi)的抗結(jié)核作用也優(yōu)于RFP，消除半衰期時間亦較RFP延長4～5倍。所以，RPE是一種高效、長效抗結(jié)核藥物。

⒍利福布?。╮ifabutin，RFB，RBU）：利福類藥物，作用機制與RFP相同，是由S類利福霉素衍生而來的半合成的抗生素。耐RFP的結(jié)核菌可能同時耐RBU，但有研究結(jié)果表明，耐RFP結(jié)核菌對本品仍有31%的敏感度。

氟喹諾酮類藥物在肺結(jié)核治療中的應(yīng)用

第三代氟喹諾酮類藥物中有不少具有較強的抗結(jié)核分枝桿菌活性，氟喹諾酮類藥物的主要優(yōu)點是易經(jīng)胃腸道吸收，消除半衰期較長，組織穿透性好，分布容積大，不良反應(yīng)相對較小，適合于長程給藥。這類化合物通過抑制結(jié)核菌旋轉(zhuǎn)酶而使其DNA復(fù)制受阻，導(dǎo)致DNA降解及細菌死亡。目前國內(nèi)較常用于肺結(jié)核治療的氟喹諾酮類藥物主要有氧氟沙星（ofloxacin， OFLX）、左氧氟沙星（levofloxacin，LVFX）、加替沙星 (gatifloxacin， GAFX)和莫西沙星（moxifloxacin， MXFX）等，效果上以MXFX和GAFX最佳，然后依次為LVFX和OFLX。此外，還有抗結(jié)核療效與OFLX相似的環(huán)丙沙星（ciprofloxacin,CPFX）（MIC約0.5～2μg/ml）和療效可與MXFX和GAFX相媲美的司氟沙星 (sparfloxacin, SPFX)。但CPFX胃腸吸收差，生物利用度只有50%～70%，體內(nèi)抗結(jié)核活性弱于OFLX，且有研究證明，該藥在試管內(nèi)和RFP有拮抗作用，與茶堿類藥物同時使用時，易使后者在體內(nèi)蓄積；光敏反應(yīng)則限制了SPFX的應(yīng)用。如此種種，使得CPFX和SPFX在抗結(jié)核治療的使用中并不廣泛。

國外發(fā)達國家已將氟喹諾酮類藥物用于各種類型的肺結(jié)核，根據(jù)我國的實際，氟喹諾酮類藥物主要用于以下幾種情況：①耐藥肺結(jié)核，尤其是耐多藥肺結(jié)核（MDR-PTB）；②肺結(jié)核病人因種種原因不能耐受傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物者。考慮到氟喹諾酮類藥物間的交叉耐藥性，只要條件許可，氟喹諾酮類藥物可用至最高級，以求達到最佳的抗結(jié)核效果，對于MDR-PTB尤應(yīng)如此。

復(fù)合制劑

復(fù)合制劑有殺菌劑與抑菌劑、殺菌劑與增效劑以及物理組合和化學(xué)組合等多種形式，一般是兩藥復(fù)合，也有三藥復(fù)合的情況。物理組合的復(fù)合制劑的藥效僅僅是單藥累加效應(yīng)，目的是提高病人的依從性。化學(xué)組合的復(fù)合制劑不僅可提高依從性，也能起到增進藥物療效的作用。

⒈固定劑量復(fù)合制劑（Fixed Dose Combination，F(xiàn)DC）

屬于物理組合的復(fù)合制劑，是根據(jù)化療方案的要求將幾種不同的抗結(jié)核藥物按一定劑量配方制成復(fù)合的抗結(jié)核藥片或膠囊，有利于病人的治療管理、提高病人的用藥依從性、防止單一藥物治療結(jié)核病的現(xiàn)象發(fā)生。常用的有FRP、INH、PZA固定劑量復(fù)合制劑和RFP、INH固定劑量復(fù)合制劑。

⒉殺菌劑+增效劑的復(fù)合制劑

例如利用脂質(zhì)體或單克隆抗體作載體，使藥物選擇作用于靶位，增加藥物在病變局部或細胞內(nèi)的濃度，以增進療效。文獻早已報道了脂質(zhì)體包埋的INH和RFP對鼠實驗結(jié)核病的治療取得良好效果。有人以攜有吞噬刺激素（Tuftsin）的RFP脂質(zhì)體治療實驗鼠結(jié)核病，使小鼠肺臟活菌數(shù)下降的效果明顯強于游離RFP。

⒊化學(xué)組合形式的復(fù)合制劑

對氨基水楊酸異煙肼片（Pasiniazide, Pa）是這類藥物的成功品種，其化學(xué)名為4-吡啶甲酰肼-4-氨基水楊酸鹽，是INH與PAS的化學(xué)分子結(jié)合形式。療效不僅高于單劑INH，亦明顯高于以物理方式混合的INH加PAS。對耐INH或PAS的菌株仍然有效。Pa口服后崩解快速而完全，最終以分子化合物的形式被腸絨毛吸收，肺內(nèi)外分布較好，能夠很輕易地到達骨骼、淋巴和腦脊液等部位。而且毒性低、耐受性良好、耐藥發(fā)生率低。由于其小劑量片劑、服用方便和較低的不良反應(yīng)，更適合在兒童肺結(jié)核患者中應(yīng)用。

注：*每周2次，**間歇療法指用藥日

表2 國內(nèi)抗結(jié)核固定劑量復(fù)合劑的使用和不良反應(yīng)

  用藥方法

（一）頓服法：抗結(jié)核藥物的服用方法原本和大多數(shù)藥物一樣，也是每日多次服藥，當時的理論依據(jù)是：抗結(jié)核藥物對結(jié)核菌的作用與藥物在血液中的持續(xù)血濃度有關(guān)。后經(jīng)研究認為，抗結(jié)核藥物的殺菌作用不在于經(jīng)常維持一定水平的藥物濃度，而在于短時間較高的血藥峰濃度?？菇Y(jié)核藥物服用1～2小時，血液內(nèi)藥物濃度達高峰，若欲提高血中的高峰濃度，需增加藥物的一次服用劑量。血中藥物峰濃度越高，接觸結(jié)核菌的時間越長，殺菌或抑菌效果越好。印度馬德拉斯化療研究中心曾就此進行過對比研究，發(fā)現(xiàn)異煙肼每日分次服用的臨床治療效果不如每日劑量一次頓服，前者初治排菌病人治療一年的痰菌陰轉(zhuǎn)率只有58%，后者卻高達73%。每日藥物一次頓服的優(yōu)點不僅在于療效得到提高，而且藥物的不良反應(yīng)并未因此增加。但并非所有抗結(jié)核藥物都可以采用頓服法，如二線抗結(jié)核藥物中的PTH仍只能每日分次服用。

（二）兩階段用藥法：兩階段用藥法是根據(jù)實踐經(jīng)驗和科學(xué)實驗中發(fā)現(xiàn)的事實而提出的，是一種將化療全程分為強化和鞏固兩個治療階段的用藥方法，又稱之為二步治療。兩階段用藥法的理論基礎(chǔ)是在強化期抓住結(jié)核菌大量繁殖、藥物最能發(fā)揮殺菌效能的有利時機，采取強有力的化療方案，盡快地殺死繁殖期菌群，使菌量急劇減少，可防止或減少繼發(fā)性耐藥菌的產(chǎn)生，還有可能殺滅可能存在的原發(fā)耐藥菌及自然突變耐藥菌。多年來的實踐證明，開始治療時殺菌效果愈大，以后產(chǎn)生頑固菌的機會愈小，復(fù)發(fā)率愈低。而鞏固期則主要針對病狀內(nèi)仍殘留的少數(shù)代謝低下或半靜止狀態(tài)的結(jié)核菌，這部分細菌相對比較頑固，因此該期的化療所需時間明顯長于強化期。與過去的用藥方法相比，兩階段用藥法的療效更高、藥物的不良反應(yīng)更少，費用上更加節(jié)省。

（三）間歇療法：結(jié)核病間歇療法的產(chǎn)生歸結(jié)于科學(xué)家對結(jié)核菌“延緩生長期”的發(fā)現(xiàn)，即使用抗結(jié)核藥物后，一部分結(jié)核菌被殺死，另一部分則受到抑制而進入延緩生長期。結(jié)果是后一部分結(jié)核菌的繁殖減慢或完全終止，并對藥物不敏感，即便是每日給藥也不見療效增加，但渡過此期后結(jié)核菌又開始生長繁殖，并恢復(fù)對藥物的敏感性。此后再次給藥又可致一部分結(jié)核菌進入延緩生長期，如此周而復(fù)始，殘存的結(jié)核菌可在免疫功能的協(xié)調(diào)作用下全部被消滅。每種藥物對結(jié)核菌能否產(chǎn)生延緩生長期，決定了該藥物是不是適用于間歇使用。研究結(jié)果表明，除TB1外的其它抗結(jié)核藥物均有不同程度的延緩生長期（2～10天），其中以SM和RFP最好。TB1對結(jié)核菌無延緩生長期，故不能將其用于間歇療法。由于藥物的種類、濃度和接觸時間不同，其延緩生長期的作用亦有所區(qū)別。藥物濃度越高，細菌產(chǎn)生延緩生長期所需的藥物接觸時間也就越短。因此，間歇用藥時宜適當提高藥物的濃度，但以不產(chǎn)生毒副反應(yīng)為度。由于快速乙酰化的影響，每周一次用藥的療效低，至少是每周用藥二次或者是三次。大劑量RFP間歇治療可以產(chǎn)生免疫反應(yīng)，應(yīng)予以注意。

（四）序貫療法：實施該療法的前題是需要與口服藥物相匹配的注射用制劑，多用于重癥肺結(jié)核、復(fù)治或MDR-PTB患者化療的強化期。例如強化期內(nèi)采用RFP和INH靜脈點滴沖擊治療，以后改為口服用藥維持。除RFP和INH外，現(xiàn)有用于抗結(jié)核治療的這類相關(guān)制劑主要還有氟喹諾酮類藥物、PAS+INH與對Pa、ATM與CTM或RTM、AU的靜脈用制劑及其口服制劑。本法的目的在于通過靜脈用藥獲得最高血藥峰濃度，后續(xù)又有同藥口服制劑的連貫應(yīng)用，以求達到最佳的殺菌效果。

  其它治療方法

如免疫治療、介入治療、外科手術(shù)和中醫(yī)中藥等，但只能作為輔助治療手段。對于嚴重的耐藥性肺結(jié)核，宜強調(diào)綜合治療，以提高療效。