藥理：

　　藥效學(xué)

　　由于四氫葉酸是在體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶，本品作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能被還原成具有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團的轉(zhuǎn)移作用受阻，導(dǎo)致DNA的生物合成明顯受到抑制。此外，本品也有對胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA與蛋白質(zhì)合成的作用則較弱。本品主要作用于細(xì)胞周期的S期，屬細(xì)胞周期特異性藥物，對G1/S期的細(xì)胞也有延緩作用，對G1期細(xì)胞的作用較弱。

　　藥動學(xué)

　　用量按體表面積小于30mg/平方米時，口服吸收良好，1～5小時血藥濃度達(dá)最高峰；肌內(nèi)注射后達(dá)峰時間為0.5～1小時。血漿蛋白結(jié)合率約為50％。本品透過血腦屏障的量甚微，但鞘內(nèi)注射后則有相當(dāng)量可達(dá)全身循環(huán)。部分經(jīng)肝細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)化為多谷氨酸鹽，部分通過胃腸道細(xì)菌代謝。主要經(jīng)由腎（約40～90％）排泄，大多以原形藥排出體外；≤10％通過膽汁排泄。Ｔ1/2α為1小時；Ｔ1/2β為二室型：初期為2～3小時；終末期為8～10小時。小量甲氨蝶呤及其代謝產(chǎn)物可以結(jié)合型形式貯存于腎臟和肝臟等組織中，有時可長達(dá)數(shù)月。在有胸腔或腹腔積液情況下，本品的清除速度明顯延遲；清除率個體差別極大，老年患者更甚。

　　適應(yīng)癥：

　　適用于各類型急性白血病，特別是急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤特別是非何杰金惡性淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、頭頸部癌、卵巢癌、宮頸癌、睪丸癌、支氣管肺癌、多發(fā)性骨髓瘤和各種軟組織肉瘤。鞘內(nèi)注射可用于預(yù)防和治療腦膜白血病以及惡性淋巴瘤的神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。本品對銀屑病也有一定療效。

　　用法用量：

　　1，口服成人一次10—15mg，每周1—2次；蕈樣肉芽腫患者可每日口服2.5—5mg，連服數(shù)周甚或數(shù)月。小兒每日按體重0.1—0.2mg／kg，每日1次。用于急性淋巴細(xì)胞白血病維持治療，一般按體表面積15—20mg／平方米，每周1次，連用4周。

　　2，肌內(nèi)或靜脈注射成人一次15—50mg，每周1—2次。小兒按體表面積20—30mg／立方毫米，每周1次。甲氨蝶呤大劑量療法：每次1—5g／平方米，溶于氯化鈉注射液或葡萄糖氯化鈉注射液中于4—6小時滴完。自用藥前1日開始至用藥后1—2日每天補液3000ml，并用碳酸氫鈉堿化尿液，每日尿量不少于2000ml.開始用藥后24小時起每3小時肌注亞葉酸鈣9—12mg，連用3～6次或直至甲氨蝶呤血藥濃度降至5×10-8mol/L以下。

　　3.鞘內(nèi)注射一次10—15mg，每3—7日一次，注射速度宜緩慢，注入溶液量不能超過抽出腦脊液量。

　　4.腔內(nèi)注射一次30—40mg，每周一次，抽出胸腔積液量少于500ml時酌減。

　　5.聯(lián)合化療CMF（環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶），主要用于乳腺癌；CMC（環(huán)己亞硝脲、甲氨蝶呤和環(huán)磷酰胺），主要用于支氣管肺癌；COMP（環(huán)磷酰胺、長春新堿、甲氨蝶呤和潑尼松）以及CAMP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、甲氨蝶呤和潑尼松或甲基芐肼），主要用于惡性淋巴瘤等。

　　[制劑與規(guī)格]甲氨蝶呤片2.5mg

　　注射用甲氨蝶呤（1）5mg（2）10mg（3）20mg

　?。?）。抗癌：白血病：每日一次口服約0.1mg/kg.兒童每日1.25-5mg，4歲以下2.5mg，4歲以上5mg，成人5-10mg.一療程安全量50-150mg.中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤可給鞘內(nèi)注射，每次10-15mg，隔日1次，共2-3次。絨毛膜上皮癌：口服或肌注，成人10-30mg，每日1次，連續(xù)5日，視病情重復(fù)療程。實體癌：肌注或靜注，每次20-40mg，每周2次，6周一療程。骨肉瘤等：每平方米體表3-10mg，溶于5%葡萄糖液500-1000升靜滴4小時。滴完后2-6小時用CF解毒，6-12mg肌注或口服，6小時1次，共3日。并在前1日及滴注的頭2天補充電解質(zhì)，水分及碳酸氫鈉，使尿量保持在3000ml以上，且為堿性。（2）。免疫抑制和抗炎：每周服10-15mg，3日內(nèi)分次連服，或每日2-5mg，分2-3次服，7-14日一療程。靜注每次25-50mg，每周1次，顯效后減量為每月25-50mg.

　　禁用慎用：

　?。?）妊娠婦女特別是妊娠初期3個月禁用本藥，因本品可通過胎盤導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)和胎兒畸形。服藥后2個月內(nèi)婦女不能懷孕，有時胎兒出生數(shù)年后才出現(xiàn)遲發(fā)的毒副反應(yīng)。此外本品可經(jīng)母乳排泄，因此用藥期間應(yīng)禁止哺乳。

　?。?）在全身極度衰竭、惡液質(zhì)或并發(fā)感染（包括細(xì)菌和病毒等）及心肺肝腎功能不全時禁用本品，周圍血象如白細(xì)胞低于3500/立方毫米或血小板低于50000/立方毫米時不宜用。

　?。?）有腎病史或發(fā)現(xiàn)腎功能異常時，禁用大劑量甲氨蝶呤療法；未準(zhǔn)備好解救藥亞葉酸鈣鹽、未充分進行液體補充和堿化尿液時，也不能用大劑量甲氨蝶呤療法。

　　肝腎功能不全及孕婦禁用。

　　給藥說明：

　?。?）本品的致突變性、致畸性和致癌性較烷化劑為輕，但長期服用后，有潛在的導(dǎo)致繼發(fā)性腫瘤的危險。

　?。?）對生殖功能的影響，雖也較烷化劑類抗癌藥為小，但確可導(dǎo)致閉經(jīng)和精子減少或缺乏，尤以長期應(yīng)用較大劑量后，但一般多不嚴(yán)重，有時呈不可逆性。

　　（3）大劑量甲氨蝶呤療法易致嚴(yán)重副反應(yīng)，須經(jīng)住院并有可能隨時監(jiān)測其血藥濃度時才能謹(jǐn)慎使用。滴注時不宜超過6小時，太慢易增加腎毒性。  醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　不良反應(yīng)：

　?。?）胃腸道反應(yīng)：包括口腔炎、口唇潰瘍、咽喉炎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化道出血。食欲減退常見，偶見偽膜性或出血性腸炎等。

　?。?）肝功能損害：包括黃疸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等增高，長期口服可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死、脂肪肝、纖維化甚或肝硬變。

　?。?）大劑量應(yīng)用時，由于本品和其代謝產(chǎn)物沉積在腎小管而致高尿酸血癥性腎病，此時可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、尿少、氮質(zhì)血癥甚或尿毒癥。

　?。?）長期用藥可引起咳嗽、氣短、肺炎或肺纖維化。

　?。?）骨髓抑制：主要引起白細(xì)胞和血小板減少，尤以應(yīng)用大劑量或長期口服小劑量后易引起明顯骨髓抑制，甚或貧血和血小板下降而致皮膚或內(nèi)臟出血。

　?。?）脫發(fā)、皮膚發(fā)紅、瘙癢或皮疹，后者有時為對本品的過敏反應(yīng)。

　?。?）在白細(xì)胞低下時可并發(fā)感染。

　?。?）鞘內(nèi)注射后可能出現(xiàn)視力模糊、眩暈、頭痛、意識障礙，甚至嗜睡或抽搐等。

　　可引起胃腸道反應(yīng)，腹瀉，口腔炎，胃炎，嚴(yán)重可便血。白細(xì)胞減少，嚴(yán)重可有全血象下降。長期用藥可引起腎損害，藥物性肝炎。也有脫發(fā)，皮炎，色素沉著，頭痛，口腔潰瘍，血清肌酐及氨基轉(zhuǎn)移酶升高。大劑量鞘內(nèi)或頭頸部動脈注射可引起抽搐。少數(shù)有月經(jīng)延遲及生殖機能減退。

　　此藥有肺毒性作用。

　　應(yīng)用此藥患者約5％發(fā)生神經(jīng)性綜合征。鞘內(nèi)注入此藥后幾小時內(nèi)可發(fā)生急性化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎及腦膜刺激癥狀。有發(fā)生擴散性壞死性腦白質(zhì)病變者。

　　應(yīng)用大劑量可引起肝細(xì)胞壞死伴暫時性肝酶升高，它也可引起肝脂肪變性，肝細(xì)胞退行性變、門脈纖維化及肝硬化。長期小劑量用此藥治療非腫瘤性疾病如牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，可致肝毒性作用，葉酸鹽缺乏可能是誘發(fā)因素。

　　大劑量甲氨蝶呤可致立即腎毒性作用的發(fā)生率增高，小劑量則腎毒性作用的發(fā)生率低。

　　此藥可引起男性生殖腺功能失常。

　　相互作用：

　?。?）乙醇和其他對肝臟有損害藥物，如與本品同用，可增加對肝臟的毒性。

　?。?）由于用本品后可引起血液中尿酸水平增高，在痛風(fēng)或高尿酸血癥患者應(yīng)相應(yīng)增加別嘌醇、秋水仙堿等藥劑量。

　?。?）本品可增加抗血凝作用，甚至引起肝臟凝血因子的缺少或（和）血小板減少癥，因此與其他抗凝藥同用時宜謹(jǐn)慎。

　?。?）與保泰松和磺胺類藥物同用后，因與蛋白結(jié)合的競爭，可能會引起本品血清濃度的增高而導(dǎo)致毒性反應(yīng)的出現(xiàn)。

　?。?）口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素則可減少其吸收。

　?。?）與弱有機酸和水楊酸鹽等同用，可抑制本品的腎排泄而導(dǎo)致血清藥濃度增高，因此應(yīng)酌予減小用量。

　?。?）氨苯蝶啶、乙胺嘧啶等藥物均有抗葉酸作用，如與本品同用可增加其毒副作用。

　?。?）與氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用本品，均可產(chǎn)生拮抗作用，但如先用本品，4—6小時后再用氟尿嘧啶則可產(chǎn)生協(xié)同作用。同樣本品如與左旋門冬酰胺酶同用也可導(dǎo)致減效，如用后者10日后或于本品用藥后24小時內(nèi)給左旋門冬酰胺酶，則可增效而減少對胃腸道和骨髓的毒副作用。近有報道如在用本品前24小時或10分鐘后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。本品與放療或其他骨髓抑制藥同用時宜謹(jǐn)慎。