☆ ☆☆☆考點(diǎn)1：巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥

　　1.代表性藥物

　?。?）苯巴比妥

　　【化學(xué)名稱】5-乙基-5-苯基-2，4，6（1H，3H，5H）-嘧啶三酮。

　　【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】巴比妥類藥物存在互變異構(gòu)現(xiàn)象，有環(huán)丙二酰脲的內(nèi)酰胺（酮式）和內(nèi)酰亞胺（烯醇式）結(jié)構(gòu)共存。

　　【理化性質(zhì)】①本品為白色有光澤的結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦，mp.174.5～178℃。在空氣中穩(wěn)定。難溶于水，能溶于乙醚、乙醇。

　?、谄湎┐际匠嗜跛嵝?，pKa在7～8之間，本品的pKa為7.4，在堿溶液中可得到苯巴比妥鈉。

　?、郾桨捅韧租c為白色結(jié)晶性粉末，易溶于水，可做成注射劑。苯巴比妥鈉的水溶液呈堿性，與酸性藥物接觸或吸收空氣中的二氧化碳（碳酸的pKa 6.35），可析出苯巴比妥。在配制注射劑和藥物配伍使用中要加以注意。

　?、鼙桨捅韧租c溶液放置易水解，產(chǎn)生苯基丁酰脲沉淀而失去藥效。水解的速度與溫度和pH有關(guān)，10%溶液于1℃貯存，2個(gè)月基本不變化；在35℃貯 存，1個(gè)月內(nèi)分解達(dá)22%；溶液的pH升高，水解反應(yīng)加速。為避免水解失效，巴比妥鈉注射劑須制成粉針劑，臨用時(shí)用注射用水溶解。

　?、莘肿又幸蚝絮ｋ?CONHCONHCO-結(jié)構(gòu)，與銅鹽作用能產(chǎn)生類似雙縮脲的顏色反應(yīng)。與吡啶和硫酸銅溶液作用，顯紫色，巴比妥類藥物都具有類似的反應(yīng)。但含硫巴比妥類藥物與吡啶和硫酸銅溶液作用時(shí)反應(yīng)液顯綠色，可以用來(lái)區(qū)別含硫和非含硫的巴比妥類藥物。

　?、夼c硫酸和亞硝酸鈉反應(yīng)，產(chǎn)生橙黃色，此系苯環(huán)上的亞硝基化反應(yīng)?？捎么朔磻?yīng)區(qū)別不帶苯基的巴比妥類藥物。

　?、弑桨捅韧椎膒Ka為7.4，與體液pH相當(dāng)。在酸性尿中藥物的解離少，易由腎小管再吸收，在體內(nèi)消除緩慢。人體血漿半衰期為50～100小時(shí)。調(diào)節(jié)尿液的pH可以調(diào)節(jié)苯巴比妥的排泄速度。

　　【體內(nèi)代謝】巴比妥類藥物主要在肝臟進(jìn)行代謝，包括5位取代基的氧化，水解開環(huán)等。苯巴比妥部分在肝臟代謝為羥基苯巴比妥，再和葡萄糖醛酸結(jié)合后排出體外，這種代謝約占原藥的11%～25%，其余大多以原藥排出體外。

　　【臨床用途】本品為長(zhǎng)效類的鎮(zhèn)靜催眠藥和抗驚厥藥。小劑量為鎮(zhèn)靜，中劑量可催眠，并有較強(qiáng)的抗癲癇作用，為多種類型癲癇發(fā)作的首選藥物。

　?。?）異戊巴比妥

　　【理化性質(zhì)】本品為白色結(jié)晶性粉末，在水中溶解度很小，水溶液顯弱酸性，pKa 7.9.本品具有與苯巴比妥相似的化學(xué)性質(zhì)和穩(wěn)定性。

　　【臨床用途】異戊巴比妥作用與苯巴比妥相似，因5位取代的異戊基在體內(nèi)比苯基代謝快，為作用時(shí)間中等的催眠藥與抗驚厥藥。本品的脂溶性較高，易透過細(xì)胞膜進(jìn)入腦組織，顯效較快。

　　（3）硫噴妥鈉

　　【理化性質(zhì)】本品系戊巴比妥鈉的2位氧原子以硫替換得到的藥物?？扇苡谒鞒勺⑸鋭?，用于臨床。由于硫原子的引入，使藥物的脂溶性增大，易于通過血腦屏障，迅速產(chǎn)生作用。但同時(shí)也容易被脫硫代謝，生成戊巴比妥，所以為超短時(shí)作用的巴比妥類藥物。

　　【臨床用途】常用于靜脈麻醉、誘導(dǎo)麻醉、基礎(chǔ)麻醉、抗驚厥以及復(fù)合麻醉等。

　　2.巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系和體內(nèi)代謝

　?。?）5位兩個(gè)取代基含碳原子總數(shù)以4～8為佳，碳數(shù)超過8，脂溶性過大，可致驚厥；

　　（2）在一個(gè)氮原子上引入甲基，酸性下降，脂溶性升高，起效快。兩個(gè)氮原子上同時(shí)引入甲基，也可致驚厥；

　?。?）2位碳上氧用硫替換，脂溶性升高，吸收和起效迅速，但代謝快，為超短時(shí)麻醉藥。例如，硫噴妥鈉。

　　☆☆☆☆考點(diǎn)2：苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥

　　本類藥物副作用和成癮性較巴比妥類小，為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物。

　　代表藥物包括地西泮、奧沙西泮、艾司唑倫、阿普唑倫。

　　1.地西泮（安定）

　　【化學(xué)名稱】1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜 -2酮。

　　【理化性質(zhì)】①本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦。熔點(diǎn)130～134℃。在水中幾乎不溶，在乙醇中溶解，pKa 3.4。

　?、诒酒返乃嵝运芤翰环€(wěn)定，放置或加熱即水解產(chǎn)生黃色的2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮和甘氨酸。

　?、鬯忾_環(huán)發(fā)生在1、2位或4、5位，兩過程平行進(jìn)行，最終水解成2-甲氨基-5氯-二苯甲酮，這一水解過程是苯二氮 類藥物共有的反應(yīng)。4、5 位開環(huán)為可逆性水解。在體溫和酸性條件下，4、5位間開環(huán)水解，當(dāng)pH提高到中性時(shí)重新環(huán)合，口服本品后，在胃酸作用下，4、5位間開環(huán)，當(dāng)開環(huán)化合物進(jìn) 入堿性的腸道又閉環(huán)成原藥。因此4、5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度。

　　【體內(nèi)代謝】本品體內(nèi)代謝主要在肝臟進(jìn)行，其代謝途徑為N-1去甲基，C-3羥基化，形成的羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外。C-3羥基化代謝物仍有抑制中樞的生物活性。與中樞苯二氮 受體結(jié)合，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠及抗驚厥作用。

　　【臨床用途】主要用于各種神經(jīng)官能癥及失眠。

　　2.奧沙西泮（舒寧、去甲羥基安定）

　　【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】是地西泮的活性代謝產(chǎn)物。右旋體作用比左旋體強(qiáng)。目前使用其外消旋體。

　　【理化性質(zhì)】為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，幾乎無(wú)臭，對(duì)光穩(wěn)定，mp.198～202℃（分解）。微溶于乙醇、氯仿，不溶于水。pKa 11.6（HA），1.8（HB+）。C-3位為手性中心。

　　本品為1-位無(wú)甲基取代的苯二氮 ，在酸性溶液中加熱水解，生成2-苯甲?；?4-氯苯胺。這是一個(gè)芳伯胺，經(jīng)重氮化反應(yīng)后與β-萘酚偶合，生成橙色的偶氮化合物，放置后色漸變深。可用于與1-位甲基取代的苯二氮 藥物相區(qū)別。

　　【臨床用途】作用與地西泮相似，但較弱。用于神經(jīng)官能癥、失眠及癲癇的輔助治療。本品半衰期短。清除快。適用于老年人或腎功能不良者。

　　3.艾司唑侖（舒樂安定）

　　【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】為三唑環(huán)與苯并二氮 環(huán)在1、2位并環(huán)的藥物。這種結(jié)構(gòu)使原苯并二氮 環(huán)的1，2位不易水解，因而增加了藥物的穩(wěn)定性。三唑環(huán)的引入也增強(qiáng)了藥物與受體的親和力和代謝的穩(wěn)定性，使生物活性增加。

　　【理化性質(zhì)】本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦。在酸性情況下，室溫即可在5，6位發(fā)生可逆性水解。

　　【臨床用途】本品的作用強(qiáng)，用量小，毒副作用小，對(duì)肝腎功能、骨髓等均無(wú)影響，治療安全范圍大。適用于焦慮、失眠、緊張、恐懼以及癲癇大、小發(fā)作和術(shù)前鎮(zhèn)靜等。

　　4.阿普唑侖

　　【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】結(jié)構(gòu)和艾司唑侖類似，但其作用比地西泮強(qiáng)10倍。

　　【理化性質(zhì)】本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末。在氯仿中易溶，在水或乙醚中幾乎不溶。在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物為4-羥基阿普唑侖和二苯甲酮。前者的生物活性約為原藥的二分之一，后者無(wú)活性。

　　【臨床用途】本品主要用于各種焦慮癥。

　　☆ 考點(diǎn)3：其他類鎮(zhèn)靜催眠藥

　　供鎮(zhèn)靜、催眠使用的藥物還包括甲喹酮、水合氯醛、甲丙氨酯及唑吡坦。其中，代表性藥物是唑吡坦。

　　唑吡坦是第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥。是一種新結(jié)構(gòu)類型的催眠藥?？梢赃x擇性地與苯二氮 ω1受體亞型結(jié)合，而與ω2、ω3受體亞型親和 力很差，因而具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠作用，而對(duì)呼吸系統(tǒng)無(wú)抑制作用，抗驚厥和肌肉松弛作用較弱。在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性。

　　☆ ☆考點(diǎn)4：抗癲癇藥

　　根據(jù)癲癇臨床上發(fā)作時(shí)的癥狀，現(xiàn)將其分為3型：大發(fā)作、小發(fā)作和精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作。采用抑制中樞神經(jīng)興奮的抗癲癇藥物可防止和抑制癲癇的發(fā)作。代表性藥物有苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉。

　　1.苯妥英鈉（大倫丁鈉）

　　【化學(xué)名稱】5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽。

　　【理化性質(zhì)】本品是苯妥英的鈉鹽形式。苯妥英是一種弱酸，pKa約為8.3.

　　本品為白色粉末；無(wú)臭，味苦。在水中易溶，在乙醇中溶解，幾乎不溶于乙醚或氯仿。鈉鹽有吸濕性。水溶液呈堿性，露置空氣中吸收二氧化碳，出現(xiàn)混濁，故應(yīng)密閉保存。其水溶液與堿加熱可水解開環(huán)，最后生成α-氨基二苯乙酸和氨。

　　【臨床用途】本品是治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥物，對(duì)小發(fā)作無(wú)效。作用機(jī)制尚未完全闡明，多數(shù)認(rèn)為其抗癲癇作用與穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用有關(guān)。

　　【體內(nèi)代謝】苯妥英鈉在肝臟代謝，主要代謝產(chǎn)物是羥基化的無(wú)活性的5-（4-羥苯基）-5-苯乙內(nèi)酰脲及水解開環(huán)的產(chǎn)物α-氨基二苯乙酸，它們與 葡萄糖醛酸結(jié)合后排出體外。本品的代謝具有"飽和代謝動(dòng)力學(xué)"特點(diǎn)。在短期內(nèi)反復(fù)使用或用量過大時(shí)，可使代謝酶飽和，代謝速度顯著減慢，從而產(chǎn)生毒性反 應(yīng)。本品的化學(xué)結(jié)構(gòu)與苯巴比妥類相似，但在常用劑量時(shí)無(wú)鎮(zhèn)靜作用。

　　2.卡馬西平

　　【理化性質(zhì)】本品為白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為189～193℃。幾乎不溶于水，在乙醇中略溶，易溶于氯仿。兩個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)的烯鍵成一較大的共軛體系，其乙醇溶液在238nm與285nm波長(zhǎng)處有最大吸收。

　　卡馬西平在干燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定。片劑在潮濕環(huán)境中可生成二水合物使片劑硬化，導(dǎo)致溶解和吸收差，使藥效降至原來(lái)的1/3.長(zhǎng)時(shí)間光照，固體表面由白色變橙黃色，部分環(huán)化形成二聚體和氧化成10，11-環(huán)氧化物。故本品需避光密閉保存。

　　【臨床用途】本品為廣譜抗驚厥藥，具有抗癲癇及對(duì)抗外周神經(jīng)痛的作用，對(duì)癲癇大發(fā)作最有效，對(duì)局限性發(fā)作和混合型癲癇有一定療效。與其他藥物相互作用不明顯。

　　【體內(nèi)代謝】本品口服后在胃腸道吸收，由于水溶性差，吸收慢且不規(guī)則。本品經(jīng)肝臟代謝，半衰期大于14小時(shí)，主要代謝產(chǎn)物為10，11-環(huán)氧卡馬西平，10，11-二羥基卡馬西平，后者與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排出。

　　3.丙戊酸鈉

　　【理化性質(zhì)】本品為白色結(jié)晶性粉末或顆粒，略有丙戊酸臭，有引濕性，易溶于水，易溶于乙醇，幾乎不溶于丙酮。本品吸濕性極強(qiáng)，吸濕后重量增加。為 改善其吸濕性，通常在丙戊酸鈉中加入少量的有機(jī)酸，使二者成復(fù)合物。pKa為4.6，5%水溶液的pH值為7.5～9.0.

　　【臨床用途】本品為廣譜抗癲癇藥，能抑制γ-氨基丁酸（GABA）的代謝，提高腦內(nèi)GABA濃度，抑制癲癇性沖動(dòng)擴(kuò)散，從而發(fā)揮抗癲癇作用。本品 多用于其他抗癲癇藥無(wú)效的各型癲癇。常見的副作用有惡心、嘔吐、厭食等胃腸道反應(yīng)，偶有淋巴細(xì)胞增多，血小板減少，肝功能異常等，用藥期間應(yīng)定期檢查肝功 能與血象。

　　☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)5：抗精神失常藥

　　抗精神失常藥包括抗精神病藥和抗抑郁藥。主要分為吩噻嗪類、噻噸類、二苯并氮雜類、丁酰苯類及其他類。代表性藥物有鹽酸氯丙嗪、奮乃靜、舒必利、氟西汀。

　　1.抗精神病藥

　?。?）吩噻嗪類

　　①鹽酸氯丙嗪（冬眠靈）

　　【理化性質(zhì)】本品有吸潮性，在水、乙醇或氯仿中易溶。5%的水溶液pH值為4～5，pKa值為9.3.吩噻嗪環(huán)易被氧化，在空氣或日光中放置，漸變?yōu)榧t色。為阻止變色，注射液中加入對(duì)氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等抗氧劑。

　　【臨床用途】氯丙嗪為多巴胺的抑制劑。具多方面的藥理作用，安定作用較強(qiáng)，臨床用于治療精神分裂癥和狂躁癥，亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等。

　　在臨床使用時(shí)，往往有部分病人在日光強(qiáng)烈照射下發(fā)生嚴(yán)重的光毒化過敏反應(yīng)。在服藥期間應(yīng)防止過多的日光照射。這也是吩噻嗪類藥物所特有的毒副反應(yīng)。

　?、趭^乃靜

　　【化學(xué)名稱】4-[3-（2-氯吩噻嗪-10-基）丙基]-1-哌嗪乙醇。

　　【理化性質(zhì)】本品為白色或淡黃色結(jié)晶性粉末，mp.94～100℃，pKa[HB+]3.7、7.8，幾乎不溶于水，溶于稀鹽酸。對(duì)光敏感，易被氧化。日光照射約2小時(shí)后，逐漸變色。氧化變色產(chǎn)物可能是由于生成不同的醌式結(jié)構(gòu)顯色。故本品應(yīng)避光密閉保存。

　　【臨床用途】本品為吩噻嗪類抗精神病藥，其作用比氯丙嗪約強(qiáng)6～10倍，但鎮(zhèn)靜作用較弱。主要用于治療精神分裂癥及狂躁癥。

　　【體內(nèi)代謝】口服后約44%由尿中排泄，肝功能不良者禁用。吩噻嗪的環(huán)系也可改變成其他的三環(huán)。如噻噸環(huán)，二苯氮 和二苯環(huán)庚烯，都有一些臨床使用的藥物。

　?。?）噻噸類。把吩噻嗪環(huán)上的氮原子換成碳原子，再通過雙鍵與側(cè)鏈相連得到噻噸類衍生物。如氯普噻噸對(duì)精神分裂癥和神經(jīng)官能癥療效較好，作用比氯 丙嗪強(qiáng)，毒性也較小。改變?cè)擃愃幬锏膫?cè)鏈及環(huán)上2位取代基對(duì)活性的影響與吩噻嗪類相同。由于噻噸類藥物的母環(huán)與側(cè)鏈以雙鍵相連，因而存在幾何異構(gòu)體。順式 異構(gòu)體的活性比反式異構(gòu)體強(qiáng)。

　　（3）二苯氮 類。以乙撐基取代氯噻嗪環(huán)上的硫原子，得到了中環(huán)擴(kuò)為七元環(huán)的二苯氮 的丙米嗪和氯米帕明。與氯丙嗪相比，均有較好的抗抑郁作用。前者顯效慢，抗抑郁作用強(qiáng)，后者的鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)。

　　（4）二苯環(huán)庚烯類。若在噻噸類結(jié)構(gòu)中，以乙撐基取代環(huán)上的硫原子，并仍以雙鍵與側(cè)鏈相連，得到二苯環(huán)庚烯類抗抑郁藥，如阿米替林抗抑郁作用強(qiáng)于丙咪嗪。此外，類似結(jié)構(gòu)的衍生物氯氮平也是較好的抗精神失常藥。

　?。?）其他類。用于抗精神失常作用的還有丁酰苯類的氟哌啶醇，苯甲酰胺類藥物如舒必利，以及主要治療抑郁癥具有雜環(huán)酰肼母核的異卡波肼。

　?、俜哙ご?/P>

　　【臨床用途】本品為抗精神病藥，作用機(jī)理與氯丙嗪相似。適用于急、慢性精神分裂癥和其他興奮躁狂狀態(tài)。具有較強(qiáng)的抗精神病、抗焦慮作用及控制興奮作用。副作用主要是錐體外系反應(yīng)，大劑量長(zhǎng)期服用可引起心律紊亂，心肌損傷，降低劑量或停藥后可恢復(fù)正常。

　?、谑姹乩?/P>

　　【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】結(jié)構(gòu)中在吡咯烷2位有一手性碳原子，故本品具有旋光異構(gòu)體，其中左旋體為具有活性的光學(xué)異構(gòu)體。臨床使用外消旋體。

　　【理化性質(zhì)】本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，極易溶于氫氧化鈉液，在乙醇或丙酮中微溶，在水中幾乎不溶，mp.177～180℃。pKa 9.1.需遮光，密閉保存。

　　【臨床用途】本品抗木僵、退縮、幻覺、妄想及精神錯(cuò)亂的作用較強(qiáng)，并有一定的抗抑郁作用和止吐作用。無(wú)催眠作用。無(wú)或少有錐體外系反應(yīng)，副作用小。嚴(yán)重心血管疾病和肝功能不全者慎用。

　　2.抗抑郁癥藥

　　按作用機(jī)制抗抑郁癥藥可分為以下3類：

　　（1）去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑。代表藥物有阿米替林、多塞平、阿莫沙平、馬普替林等。

　　鹽酸阿米替林

　　阿米替林適用于內(nèi)因性精神抑郁癥，副作用較輕。在肝內(nèi)首關(guān)效應(yīng)，脫甲基生成主要的活性代謝產(chǎn)物去甲替林。去甲替林作為阿米替林從代謝研究過程發(fā)現(xiàn)的新藥，也作為臨床用藥，治療抑郁癥。

　　（2）5-羥色胺重?cái)z取抑制劑。代表藥物有氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林和西酞普蘭。該類藥物臨床應(yīng)用安全、有效和易于耐受，是近年來(lái)出現(xiàn)的抗抑郁癥的優(yōu)秀藥物。

　　氟西汀

　　本品為口服抗抑郁藥。通過選擇性抑制中樞神經(jīng)對(duì)5-羥色胺的再吸收起作用。用于治療抑郁癥。本品在肝臟代謝，主要為活性代謝物N-去甲氟西汀，并 通過腎臟排泄。本品半衰期較長(zhǎng)，為2～3天，N-去甲氟西汀的半衰期可長(zhǎng)達(dá)7～9天。主要副作用為腸胃道刺激和神經(jīng)失調(diào)。

　?。?）單胺氧化酶抑制劑。代表藥物有嗎氯貝胺和托洛沙酮。

　　☆ ☆考點(diǎn)1：水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥

　　水楊酸乙酰化后成為阿司匹林，副作用較低，在臨床上廣泛應(yīng)用。

　　1.阿司匹林（乙酰水楊酸）

　　【化學(xué)名稱】2-（乙酰氧基）苯甲酸。

　　【理化性質(zhì)】①本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，mp.135～140℃；無(wú)臭或微帶醋酸臭，味微酸；遇濕氣緩緩分解。

　　②阿司匹林在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水或無(wú)水乙醚中微溶。在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中溶解，但同時(shí)分解。具酸性，pKa為3.5.水解后，用硫酸酸化可析出水楊酸的白色沉淀，此反應(yīng)可供鑒別。

　?、郯⑺酒チ炙芤号c三氯化鐵試液，無(wú)反應(yīng)發(fā)生。當(dāng)將兩者加熱后可顯紫堇色。此反應(yīng)可用于檢測(cè)阿司匹林中水楊酸的含量。

　?、茉诎⑺酒チ稚a(chǎn)的原料中可能帶入苯酚類物質(zhì)，酚類可轉(zhuǎn)化成醋酸苯酯、水楊酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯等雜質(zhì)。這些雜質(zhì)的共同特點(diǎn)是不含羧基，不能溶于碳酸鈉溶液?？捎么朔z驗(yàn)阿司匹林中是否含有上述雜質(zhì)……

　?、荼酒吩谏a(chǎn)中帶入或貯存期中水解而含有水楊酸。不僅有一定的毒副作用，還可在空氣中逐漸被氧化成一系列醌類有色物質(zhì)。如淡黃、紅棕甚至深棕色， 使阿司匹林變色。變色后不可使用。此反應(yīng)也可用于檢測(cè)阿司匹林中水楊酸的含量。在阿司匹林的合成過程中，會(huì)產(chǎn)生少量的乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物，易引起過敏反 應(yīng)。

　?、薇酒房诜孜眨?小時(shí)，血藥濃度達(dá)到峰值，在肝臟代謝，先水解成水楊酸，再和甘氨酸或葡萄糖醛酸結(jié)合，以結(jié)合物的形式排出體外。

　　【臨床用途】本品的解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用較強(qiáng)。能選擇性地使細(xì)胞內(nèi)環(huán)氧合酶乙?；?，抑制環(huán)氧合酶的活性。影響下丘腦中樞致熱因子前列腺素的合成，使體溫中樞恢復(fù)調(diào)節(jié)體溫的正常反應(yīng)。

　　本品還具有抑制血小板凝聚作用，可用于防治動(dòng)脈血栓和心肌梗死。

　　本品的不良反應(yīng)是刺激胃黏膜細(xì)胞，長(zhǎng)期服用可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，甚至引起胃及十二指腸出血。為避免對(duì)胃的刺激常制成腸溶片使用。［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集整理］

　　2.貝諾酯

　　本品系對(duì)乙酰氨基酚與阿司匹林形成的酯，在體內(nèi)水解后，釋放出阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚起作用，臨床用途同阿司匹林，是阿司匹林的前藥。由于阿司匹林中的羧酸基已成酯，故對(duì)胃無(wú)刺激作用，不良反應(yīng)小，病人易于耐受，更適用于老人和兒童使用。

　　☆ ☆考點(diǎn)2：苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥

　　本類藥物不具有抗炎的作用。因?yàn)樵擃愃幬镏灰种浦袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的前列腺素的合成而不影響外周系統(tǒng)的前列腺素的合成。

　　對(duì)乙酰氨基酚是至今廣泛使用的解熱鎮(zhèn)痛藥。

　　對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）

　　【化學(xué)名稱】N-（4-羥基苯基）乙酰胺。

　　【理化性質(zhì)】①本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦。本品在熱水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶。飽和溶液呈酸性。本品的pKa為 9.7.在45℃以下穩(wěn)定，但如暴露在潮濕的條件下會(huì)水解成對(duì)氨基酚，對(duì)氨基酚可進(jìn)一步氧化，生成醌亞胺類化合物，顏色逐漸變成粉紅色至棕色，最后成黑 色。

　?、诒酒泛恿u基，遇三氯化鐵試液顯色，產(chǎn)生藍(lán)紫色，是用于鑒別的法定方法。

　?、蹖?duì)乙酰氨基酚在酸性條件下水解生成對(duì)氨基酚后，滴加亞硝酸鈉試液，生成重氮鹽，再加堿性β-萘酚試液，生成紅色偶氮化合物。

　?、鼙酒匪芤旱姆€(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)。在pH為6時(shí)最為穩(wěn)定，半衰期為21.8年（25℃）。

　?、輰?duì)乙酰氨基酚在生產(chǎn)中可帶入對(duì)氨基酚，或因貯存不當(dāng)使成品部分水解，故藥典規(guī)定應(yīng)檢查對(duì)氨基酚。對(duì)氨基酚可用亞硝基鐵氰化鈉試液的呈色反應(yīng)來(lái)作限量測(cè)定。

　　【臨床用途】本品為解熱鎮(zhèn)痛藥，其解熱鎮(zhèn)痛作用略低于阿司匹林。無(wú)抗炎作用，對(duì)血小板及尿酸排泄無(wú)影響，對(duì)風(fēng)濕痛及痛風(fēng)病人除減輕癥狀外，無(wú)實(shí)質(zhì) 性治療作用。在正常劑量下無(wú)肝臟損害。過量（成人一次超過7.0g，兒童超過140mg/kg）可能導(dǎo)致肝損傷甚至壞死，亦可引起腎乳頭壞死。

　　【體內(nèi)代謝】本品口服后被消化道吸收1～2小時(shí)后血藥濃度達(dá)峰值。半衰期為2.75～3.25小時(shí)，在肝臟代謝。本品主要與硫酸成酯或以葡萄糖醛 酸結(jié)合物的形式排出體外，小部分代謝物N-羥基衍生物為毒性代謝物，引起血紅蛋白血癥，溶血性貧血，毒害肝細(xì)胞。乙酰亞胺醌還可轉(zhuǎn)化成毒性更大的代謝物。 通常乙酰亞胺醌在肝中與谷胱甘肽（GSH）結(jié)合而失去活性，但當(dāng)大劑量服用對(duì)乙酰氨基酚時(shí)，使肝中貯存的谷胱甘肽大部分被除去，此時(shí)，乙酰亞胺醌與巰基等 親核基團(tuán)反應(yīng)，在肝蛋白質(zhì)上形成共價(jià)加成物導(dǎo)致肝壞死。如出現(xiàn)過量服用對(duì)乙酰氨基酚的情況，應(yīng)及早服用N-乙酰半胱氨酸來(lái)對(duì)抗。

　　☆☆考點(diǎn)3：吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥

　　代表藥物安乃近。

　　【理化性質(zhì)】本品為白色（供注射用）或略帶微黃色（供口服用）的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦；水溶液放置后漸變黃色。在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中幾乎不溶。本品易氧化，應(yīng)遮光，密閉保存。

　　【臨床用途】安乃近為吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥。該類藥物的解熱鎮(zhèn)痛作用與不良反應(yīng)均較強(qiáng)。主要不良反應(yīng)為引起腎臟損害，粒細(xì)胞減少，藥熱和過敏性皮炎，偶見嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。限制了該類藥物的應(yīng)用。

　　本品現(xiàn)僅用于其他解熱鎮(zhèn)痛藥難以控制的高熱，應(yīng)嚴(yán)格控制使用。使用中應(yīng)防止大汗虛脫，注意患者血象的變化。

　　☆ 考點(diǎn)4：3，5-吡唑烷二酮類非甾體抗炎藥

　　3，5-吡唑烷二酮類藥物是以氨基比林類藥物為先導(dǎo)，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造得到的一類抗炎藥物。主要有保泰松和羥布宗（又稱作羥基保泰松），后者是前者的活性代謝物，毒副作用小于前者。

　　保泰松的解熱鎮(zhèn)痛作用不強(qiáng)，但有良好的消炎鎮(zhèn)痛作用，在臨床上用為抗炎藥。它的毒副作用較大，除胃腸道刺激及過敏反應(yīng)外，對(duì)肝臟及血象也有不良的影響。羥布宗有較好的消炎鎮(zhèn)痛作用，且毒性較低，副作用較小，應(yīng)用于臨床。

　　☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)5：芳基烷酸類非甾體抗炎藥

　　1.芳基乙酸類

　?。?）吲哚美辛

　　【化學(xué)名稱】2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。

　　【理化性質(zhì)】本品為類白色或微黃色結(jié)晶性粉末；幾乎無(wú)臭，無(wú)味；溶于丙酮，略溶于乙醚、乙醇、甲醇及氯仿，微溶于苯，極微溶于甲苯，幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液。mp.158～162℃。pKa為4.5.

　　室溫下在空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光敏感。水溶液在pH為2～8時(shí)較穩(wěn)定，在強(qiáng)酸或強(qiáng)堿條件下水解，生成的2-甲基吲哚-5-甲氧基-吲哚-3-乙酸或其脫羧物可氧化變色。

　　【臨床用途】本品對(duì)炎癥疼痛作用明顯，是最強(qiáng)的前列腺素合成酶抑制劑之一。主要作為對(duì)水楊酸類不耐受、療效不顯著時(shí)的替代藥，也可用于急性痛風(fēng)和炎癥發(fā)熱。

　　在非甾體抗炎藥中，吲哚美辛對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響最為顯著，表現(xiàn)為精神抑郁，幻覺，精神錯(cuò)亂等，對(duì)肝功能與造血系統(tǒng)也有影響，過敏反應(yīng)和胃腸道反 應(yīng)亦較常見。本品主要用于成人，對(duì)有精神性疾病患者、老年人慎用，對(duì)孕婦、哺乳婦女、14歲以下兒童及消化道潰瘍和阿司匹林過敏者禁用。

　?。?）舒林酸

　　【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】舒林酸是在吲哚美辛的結(jié)構(gòu)改造中，把吲哚環(huán)的-N=換成-CH=，得到茚類的衍生物。

　　【臨床作用】本品具鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用，t1/2為2.5小時(shí)。用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，急性痛風(fēng)。其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，鎮(zhèn)痛作 用略強(qiáng)，易被人體吸收，其副作用較吲哚美辛為小。本品在體外無(wú)效，在體內(nèi)甲砜基還原為甲硫醚的活性代謝物而顯活性。因甲硫醚化合物自腎臟排泄較慢，半衰期 長(zhǎng)，故起效慢、作用持久。

　　（3）雙氯芬酸鈉（雙氯滅痛）

　　【化學(xué)名稱】2-[（2，6-二氯苯基）氨基]-苯乙酸鈉。

　　【理化性質(zhì)】本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，有刺鼻感；略溶于水，易溶于乙醇。1%的水溶液pH為6.5～7.5，雙氯芬酸的pKa為4.5.

　　【臨床用途】本品抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。藥效強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個(gè)體差異小。

　　【體內(nèi)代謝】本品口服吸收迅速，服用后1～2小時(shí)內(nèi)血藥濃度達(dá)峰值，排泄快，長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)蓄積作用。用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡及癌癥和手術(shù)后疼痛，以及各種原因引起的發(fā)熱。

　　雙氯芬酸在體內(nèi)的代謝以兩個(gè)苯環(huán)的氧化為主，代謝產(chǎn)物的活性低于雙氯芬酸鈉。主要副作用為胃腸道反應(yīng)，肝腎損害或有潰瘍病史者慎用。

　　（4）萘丁美酮（萘普酮）

　　是非酸性的前體藥物。經(jīng)小腸吸收，在肝臟首關(guān)代謝為類似萘普生的活性代謝物6-甲氧基-2-萘乙酸，故將其列為芳基乙酸類藥物。該代謝物對(duì)環(huán)氧合 酶-2（COX-2）有選擇性抑制作用。本品無(wú)一般芳基乙酸類藥物的羧基，服藥后對(duì)胃腸道的刺激作用較小。用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

　?。?）芬布芬

　　本品是一前體藥物，具有酮酸型結(jié)構(gòu)。在體內(nèi)代謝生成聯(lián)苯乙酸而發(fā)揮作用。

　　聯(lián)苯乙酸是環(huán)氧合酶的抑制劑，其消炎作用介于吲哚美辛與阿司匹林之間。本品口服可避免直接服聯(lián)苯乙酸對(duì)胃腸道的刺激，胃腸道反應(yīng)較小。本品用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，亦用于牙痛、手術(shù)后疼痛、外傷疼痛的止痛。

　　2.芳基丙酸類

　　代表性藥物有布洛芬、萘普生、酮洛芬。它們的共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是芳基丙酸為母體，羧基-α-碳含有手性。

　?。?）布洛芬

　　【化學(xué)名稱】2-（4-異丁基苯基）丙酸。

　　【理化性質(zhì)】本品為白色結(jié)晶性粉末，稍有特異臭。幾乎不溶于水，可溶于丙酮、乙醚、氯仿、氫氧化鈉或碳酸鈉水溶液，pKa為為5.2.

　　【臨床用途】本品的消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用均大于阿司匹林，臨床上廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，一般病人耐受性良好，治療期間血液常規(guī)及生化值均未見異常。

　　【體內(nèi)代謝】本品口服吸收快，半衰期短，在體內(nèi)與蛋白質(zhì)結(jié)合率高。用藥后血藥濃度變化大。服藥后70%成代謝物從尿中排泄，代謝物主要為異丁基上 的氧化。布洛芬使用消旋體，其藥理作用雖主要來(lái)自S（+）異構(gòu)體，在體內(nèi)R-對(duì)映體可轉(zhuǎn)變成S-對(duì)映體，故使用時(shí)不必拆分，可用外消旋體。

　?。?）萘普生

　　【理化性質(zhì)】本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末。幾不溶于水，溶于醇，略溶于乙醚。[α]D20+63°～+68.5°（C=1，CHCl3）。在日光照射下變色，需避光保存。pKa為4.2.

　　【臨床用途】臨床上萘普生用S-構(gòu)型的右旋光學(xué)活性異構(gòu)體。抑制前列腺素生物合成的活性是阿司匹林的12倍，布洛芬的3～4倍，但比吲哚美辛低，僅為其1/300.本品適用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性脊椎炎等疾病。

　　【體內(nèi)代謝】本品口服吸收迅速而完全，部分以原形從尿中排出，部分以葡萄糖醛酸結(jié)合物的形式或以無(wú)活性的6-去甲基萘普生從尿中排出。與血漿蛋白有高度的結(jié)合能力，故有較長(zhǎng)的半衰期（12～15小時(shí)）。

　?。?）酮洛芬（苯氧布洛芬）

　　【臨床用途】本品為芳基烷酸類化合物，具有鎮(zhèn)痛消炎及解熱作用。解熱作用比吲哚類強(qiáng)4倍，比阿司匹林強(qiáng)100倍，消炎鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林強(qiáng)150倍，消炎作用較布洛芬強(qiáng)，副作用小，毒性低?？诜晕改c道吸收。

　　本品用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎及痛風(fēng)等。

　　☆☆☆☆考點(diǎn)6：1，2-苯并噻嗪類非甾體抗炎藥

　　1，2-苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥又稱為昔康類，是體內(nèi)環(huán)氧合酶的抑制劑。該類藥物的半衰期一般較長(zhǎng)，可一天給藥一次。這類藥物的共同特點(diǎn)是①抗炎鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)、毒性??；②長(zhǎng)效非甾體抗炎藥；③具有一定的酸性，但結(jié)構(gòu)中不含有羧基，酸性來(lái)源于其結(jié)構(gòu)中的烯醇式羥基。

　　代表藥物有吡羅昔康、安吡昔康。后者是前者的前體藥物，口服后在胃腸道中轉(zhuǎn)化為吡羅昔康產(chǎn)生作用，其安全指數(shù)比原藥高。舒多昔康、美洛昔康和伊索昔康均為抗炎鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)、毒性小的長(zhǎng)效藥物。

　　1.吡羅昔康（炎痛喜康）

　　本品作用略強(qiáng)于吲哚美辛，有明顯的鎮(zhèn)痛、抗炎及一定的消腫作用。副作用較輕微。用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

　　2.美洛昔康

　　美洛昔康具有較強(qiáng)的抗炎活性，可有效地治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。

　　美洛昔康對(duì)與炎癥有關(guān)的COX-2的抑制活性較對(duì)COX-1的抑制活性強(qiáng)，因而具有較好的抗炎作用和較少的胃腸道和腎臟的副作用。

　　☆ 考點(diǎn)7：抗痛風(fēng)藥

　　痛風(fēng)的急性發(fā)作是由于沉積在關(guān)節(jié)組織內(nèi)的尿酸鈉結(jié)晶（是人體內(nèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物），引起炎癥反應(yīng)的結(jié)果。在炎癥過程中，滑液膜組織及白細(xì)胞中產(chǎn)生大量乳酸鹽，使局部的pH值降低，從而促進(jìn)尿酸進(jìn)一步沉著。

　　通常非甾體藥物只能緩解痛風(fēng)的疼痛癥狀，而抗痛風(fēng)藥才能達(dá)到針對(duì)痛風(fēng)的治療作用。促進(jìn)尿酸排泄的藥物可降低血漿中的尿酸濃度，別嘌醇可選擇性地抑 制尿酸生物合成，秋水仙堿可能促進(jìn)粒細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，增加粒細(xì)胞吞噬尿酸鹽結(jié)晶。這幾種藥物都可以對(duì)抗痛風(fēng)的發(fā)作。此外，解熱鎮(zhèn)痛藥如阿司匹林有促進(jìn)尿酸排泄的 作用，可以緩解癥狀，也能用于痛風(fēng)的治療。

　　1.別嘌醇

　　【理化性質(zhì)】本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，幾乎無(wú)臭，mp.350℃以上。在堿液中易溶，微溶于水或乙醇，不溶于氯仿。在pH 3.1～3.4時(shí)最穩(wěn)定，pH值升高，會(huì)使本品分解。

　　【體內(nèi)代謝】本品口服吸收后經(jīng)肝臟代謝，約有70%的量代謝為有活性的別黃嘌呤?？梢种聘蚊富钚裕c其他藥物合并用藥時(shí)需注意。別嘌醇及其代謝產(chǎn)物，可抑制黃嘌呤氧化酶，進(jìn)而使尿酸合成減少，降低血中尿酸濃度，減少尿酸鹽在骨、關(guān)節(jié)及腎臟的沉著。

　　【臨床用途】臨床用于痛風(fēng)，痛風(fēng)性腎病。

　　2.丙磺舒

　　【理化性質(zhì)】本品為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦，mp.198～201℃。溶于丙酮，略溶于乙醇和氯仿，幾乎不溶于水。pKa為3.4.

　　【臨床用途】本品抑制尿酸鹽在近曲腎小管的主動(dòng)再吸收，增加尿酸的排泄而降低血中尿酸鹽的濃度，可緩解或防止尿酸鹽結(jié)晶的生成，減少關(guān)節(jié)的損傷，亦可促進(jìn)已形成的尿酸鹽的溶解。無(wú)抗炎、鎮(zhèn)痛作用，用于慢性痛風(fēng)的治療。

　　本品可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制弱有機(jī)酸類藥物，如青霉素在腎小管的分泌，增加這些抗生素的血藥濃度，延長(zhǎng)它們的作用時(shí)間?？勺鳛檩o助用藥。

　　3.秋水仙堿

　　【理化性質(zhì)】本品為淡黃色結(jié)晶性粉末，遇光色變深，需避光密閉保存。

　　【臨床用途】秋水仙堿對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有選擇性的消炎作用，對(duì)一般性的疼痛、炎癥及慢性痛風(fēng)均無(wú)效。其主要作用是通過與粒細(xì)胞的微管蛋白結(jié)合，妨礙粒細(xì)胞的活動(dòng)，消炎和抑制粒細(xì)胞浸潤(rùn)。

　　秋水仙堿能抑制細(xì)胞菌絲分裂，有一定的抗腫瘤作用。毒性較大，胃腸反應(yīng)是嚴(yán)重中毒的前兆，癥狀出現(xiàn)應(yīng)立即停藥。

　　☆ ☆☆☆考點(diǎn)1：?jiǎn)岱壬飰A

　　來(lái)源于天然植物的嗎啡，是最早使用的鎮(zhèn)痛藥，也是至今最常用的鎮(zhèn)痛藥之一。

　　鹽酸嗎啡

　　【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】嗎啡結(jié)構(gòu)具有部分氫化菲環(huán)的母核，為由五個(gè)稠雜環(huán)組成的剛性分子，具有5個(gè)手性碳原子（C5，C6，C9，C13，C14），有旋光 性。天然存在的嗎啡為左旋體，水溶液的[α]=-98°。本品的[α]=-110.0°～115.0°（C=2，H2O）

　　嗎啡既含有酸性的酚羥基，又有堿性的叔胺基團(tuán)，為兩性藥物。其pKa（HA）、pKa（HB+）分別為9.9、8.0.嗎啡與酸可生成穩(wěn)定的鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽。臨床上常用嗎啡的鹽酸鹽。

　　【理化性質(zhì)】①本品為白色、有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭；遇光易變質(zhì)。本品在水中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中幾乎不溶。

　?、趩岱燃捌潲}類的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在光照下即能被空氣氧化變質(zhì)，這與嗎啡具有苯酚結(jié)構(gòu)有關(guān)。氧化可生成偽嗎啡和N-氧化嗎啡。偽嗎啡亦稱雙嗎啡，是嗎啡的二聚物，毒性增大。故本品應(yīng)避光，密封保存。

　?、蹎岱塞}類水溶液的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)：在酸性溶液中較為穩(wěn)定，而在中性或堿性溶液中則易被氧化。故在配制嗎啡注射液時(shí)，通常調(diào)整pH值在 3～5左右。此外，由于嗎啡的氧化反應(yīng)為自由基反應(yīng)，空氣中的氧、日光和紫外線照射或鐵離子均可促進(jìn)此反應(yīng)。故其注射液除調(diào)pH外，還可充氮?dú)?，或加入?亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和EDTA-2Na等作穩(wěn)定劑。嗎啡在酸性溶液中加熱，可脫水并進(jìn)行分子重排，生成阿樸嗎啡，阿樸嗎啡為多巴胺激動(dòng)劑，可興奮中樞的 嘔吐中心，臨床上用作催吐劑。阿樸嗎啡具有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，極易被氧化。可被稀硝酸氧化為鄰二醌呈紅色；也可在堿性情況下被碘試液氧化。［醫(yī)學(xué)教 育網(wǎng) 搜集整 理］

　　④本品加甲醛硫酸試液，顯紫堇色，稱Marquis反應(yīng)。本品與鉬硫酸試液反應(yīng)呈紫色，繼變?yōu)樗{(lán)色，最后變?yōu)榫G色，此顯色反應(yīng)稱Fr？hde反應(yīng)。這兩個(gè)顯色反應(yīng)為嗎啡生物堿特有的呈色反應(yīng)。

　　【臨床用途】嗎啡作用于阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜作用。臨床上主要用于抑制劇烈疼痛，亦用于麻醉前給藥。已證實(shí)在腸道中存在有阿片受體，故嗎啡能產(chǎn)生便秘的不良反應(yīng)。

　　☆ ☆☆考點(diǎn)2：半合成鎮(zhèn)痛藥

　　嗎啡的鎮(zhèn)痛作用很強(qiáng)，但易成癮，并有抑制呼吸中樞的副作用。尋找無(wú)成癮性的鎮(zhèn)痛藥一直是藥物化學(xué)家的目標(biāo)。嗎啡分子中有一些易進(jìn)行化學(xué)修飾的部 位，例如3位、6位的羥基，7、8位間的雙鍵和17位氮上的取代基等。人們?cè)谏鲜龅奈恢蒙蠈?duì)嗎啡進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。另外，以蒂巴因?yàn)樵希驳玫揭恍┌牒铣傻?6，14-乙撐基橋的有特色的鎮(zhèn)痛藥物。代表藥物見下表：

　　常見的半合成鎮(zhèn)痛藥

　　鹽酸鈉絡(luò)酮

　　本品水溶液為酸性，pH為3.0～4.5，游離酚羥基遇三氯化鐵試液顯淡藍(lán)紫色。當(dāng)嗎啡類藥物氮原子上的甲基被烯丙基、環(huán)丙烷甲基或環(huán)丁烷甲基等 3～5個(gè)碳的取代基取代后，一般鎮(zhèn)痛作用減弱，成為阿片受體拮抗劑或拮抗性鎮(zhèn)痛藥。納絡(luò)酮17位氮原子上為烯丙基取代，是阿片受體的純拮抗劑，對(duì)阿片受體 拮抗作用的強(qiáng)度依次為μ＞κ＞δ受體。納絡(luò)酮是研究嗎啡受體的重要工具藥物。在臨床上主要用作嗎啡過量的解毒劑。

　　☆☆☆☆☆考點(diǎn)3：合成鎮(zhèn)痛藥

　　合成鎮(zhèn)痛藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)類型主要可分為：?jiǎn)岱揉?、苯嗎喃類、哌啶類和氨基酮類?/P>

　　1.嗎啡喃類

　　嗎啡的結(jié)構(gòu)中去掉E環(huán)稱為嗎啡喃，左啡諾鎮(zhèn)痛作用比嗎啡增強(qiáng)4倍，而且由于親脂性加大，作用時(shí)間可維持8小時(shí)。布托啡諾是阿片μ受體拮抗劑，同時(shí)是κ受體激動(dòng)劑，成癮性小。這種具有激動(dòng)-拮抗雙重作用的藥物，被稱為部分激動(dòng)劑。代表藥物為酒石酸布托啡諾。

　　酒石酸布托啡諾

　　【理化性質(zhì)】本品為白色粉末，易溶于水和稀酸。需密閉保存，注射液要避光保存。

　　【臨床用途】本品用于中度和重度疼痛患者的鎮(zhèn)痛，也可作為麻醉的輔助用藥，肌內(nèi)注射后10分鐘開始顯效，可持續(xù)3～4小時(shí)。藥理作用類似噴他佐辛，長(zhǎng)期使用本品可導(dǎo)致嗎啡類藥物的依賴性，但本品被濫用的可能性較小。

　　2.苯嗎喃類

　　嗎啡喃進(jìn)一步除去C環(huán)稱苯嗎喃類，但在C環(huán)斷裂處保留小的烴基作為C環(huán)的殘基，使立體構(gòu)型與嗎啡更相似。這類結(jié)構(gòu)的顯著特點(diǎn)是氮原子上甲基衍生物的鎮(zhèn)痛作用通過κ受體激動(dòng)劑介導(dǎo)，大多對(duì)μ受體有拮抗作用，成癮性低，也屬于具有激動(dòng)-拮抗雙重作用的拮抗性鎮(zhèn)痛藥。

　　噴他佐辛（鎮(zhèn)痛新）

　　為阿片受體部分激動(dòng)劑，作用于κ型受體，大劑量時(shí)有拮抗嗎啡的作用。

　　臨床上主要用于鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的1/3.優(yōu)點(diǎn)是副作用小，成癮性小，是第一個(gè)非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。

　　它的類似物還有非那佐辛，鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的10倍，并有肌肉松弛的作用，成癮性很小。在苯環(huán)上引入對(duì)氟苯酮得到氟鎮(zhèn)痛新（ID-1229），鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于非那佐辛。

　　3.哌啶類

　　哌替啶是第一個(gè)合成類鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)于嗎啡的1/6～1/8，成癮性也顯著降低。在哌啶環(huán)的3位引入甲基，得到一對(duì)光學(xué)異構(gòu)體阿法羅定和倍他羅定。當(dāng)哌替啶結(jié)構(gòu)中哌啶環(huán)上的氮一甲基以較大的基團(tuán)取代時(shí)，可使鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)。

　　例如匹米諾定（去痛定）。在苯基和哌啶之間插入氮原子，使原來(lái)的酯成為酰胺，得到4-苯胺基哌啶類，鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)，其中芬太尼鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)80倍。在芬太尼哌啶環(huán)4位引入小的烷基或烷氧基團(tuán)，1位引入雜環(huán)，可得到活性更強(qiáng)的藥物，例如舒芬太尼和阿芬太尼。

　?。?）鹽酸哌替啶（度冷?。?/P>

　　【化學(xué)名稱】1-甲基-4苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽。

　　【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】本品結(jié)構(gòu)中含有酯鍵，但由于苯基空間位阻的影響，水解的傾向性較小。

　　【理化性質(zhì)】本品為白色結(jié)晶性粉末，味微苦。mp.186～190℃。易吸潮，遇光易變質(zhì)，故應(yīng)密閉保存。易溶于水或乙醇，溶解于氯仿，幾乎不溶于乙醚。水溶液pH為4.5～5.5.pKa為8.7.

　　鹽酸哌替啶水溶液用碳酸鈉試液堿化后，可析出油滴狀的哌替啶，放置后漸凝為黃色或淡黃色的固體，mp.30～31℃。

　　哌替啶口服給藥受首過效應(yīng)影響，生物利用度約為50%，故采用注射給藥。

　　【體內(nèi)代謝】本品在肝臟代謝，主要為酯水解和N-去甲基化產(chǎn)物如哌替啶酸、去甲哌替啶酸和去甲哌替啶，并與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄。去甲哌替啶的鎮(zhèn)痛活性僅為哌替啶的一半，而驚厥作用則大兩倍。

　　【臨床用途】哌替啶為阿片μ受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛活性僅為嗎啡的1/10，且成癮性弱，不良反應(yīng)減少。但本品起效快，作用時(shí)間短，常用于分娩疼痛的止痛，對(duì)新生兒呼吸抑制作用的影響也較小，本品還具有解痙作用。

　?。?）枸櫞酸芬太尼

　　【臨床用途】芬太尼系哌替啶結(jié)構(gòu)改造得到的鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)痛機(jī)理與嗎啡相似。本品的鎮(zhèn)痛效力強(qiáng)，成癮性亦強(qiáng)。其鎮(zhèn)痛作用出現(xiàn)較快，持續(xù)時(shí)間短?？捎糜诼樽砬敖o藥及誘導(dǎo)麻醉，在各種手術(shù)中作為輔助用藥與全麻藥合用。

　　【體內(nèi)代謝】芬太尼主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物及約10%的原型藥物經(jīng)腎由尿排出。一般不良反應(yīng)可出現(xiàn)低血壓、眩暈、視覺模糊、惡心、嘔吐等。

　　4.氨基酮類（苯基丙胺類）

　　本類藥物無(wú)嗎啡類藥物通常具有的哌啶環(huán)，是一種開鏈的高度柔性分子。代表藥物為美沙酮和右丙氧芬。

　?。?）鹽酸美沙酮

　　【理化性質(zhì)】本品為無(wú)色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，溶于水，易溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚。mp.230～234℃。本品游離堿的pKa（HB+）為8.3，1%的水溶液pH為4.5～6.5.水溶液不穩(wěn)定，在光照下變色。

　　【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】本品的C-6為手性碳，其左旋體[α]25D-145°，鎮(zhèn)痛活性大于右旋體。臨床使用外消旋體。

　　【體內(nèi)代謝】在體內(nèi)主要代謝途徑是N-氧化、N-去甲基化、苯環(huán)羥化及羰基還原等。代謝產(chǎn)物仍具鎮(zhèn)痛作用且作用時(shí)間較長(zhǎng)。

　　【臨床用途】本品為阿片受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)過嗎啡和哌替啶。適用于各種劇烈疼痛，并有顯著鎮(zhèn)咳作用。本品的有效劑量與中毒劑量比較接近，安全度小。但本品的成癮性較小，臨床上用于戒除海洛因成癮的替代療法。

　?。?）右丙氧芬

　　【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】本品臨床使用右旋體，用于輕度和中度疼痛的止痛，其鎮(zhèn)咳作用很小，而左丙氧芬主要用于鎮(zhèn)咳，幾無(wú)鎮(zhèn)痛作用。

　　【臨床用途】本品主要用于與阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚等解熱鎮(zhèn)痛藥復(fù)方制劑中。在推薦劑量時(shí)副作用較嗎啡小很多；但過量使用，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，甚至致死。

　　5.其他合成鎮(zhèn)痛藥

　?。?）鹽酸布桂嗪

　　【臨床用途】本品鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的1/3，顯效速度快，一般注射后10分鐘起效。臨床上用于各種疼痛，如神經(jīng)痛、手術(shù)后疼痛、腰痛、灼燒后疼痛、排尿痛及腫瘤痛。偶有惡心或頭暈、困倦等，停藥后即消失，連續(xù)使用本品可致耐受和成癮，故不可濫用。

　?。?）苯噻啶

　　【臨床用途】本品為組胺H1受體拮抗劑，具有較強(qiáng)的抗組胺作用及較弱的抗乙酰膽堿作用，用于偏頭痛的預(yù)防，有鎮(zhèn)靜作用。

　?。?）鹽酸曲馬多

　　【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】本品結(jié)構(gòu)中2-[（二甲氨基）甲基]與1-（3-甲氧基苯基）呈反式，臨床用外消旋體。為μ阿片受體激動(dòng)劑，還可通過抑制單胺的重?cái)z取阻斷疼痛的傳導(dǎo)。

　　【臨床用途】鎮(zhèn)痛作用顯著，ED50比嗎啡大9倍。用于中重度、急慢性疼痛的止痛。對(duì)呼吸抑制的作用小，成癮性也小。

　　☆ 考點(diǎn)4：鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系

　　絕大多數(shù)臨床使用的鎮(zhèn)痛藥在構(gòu)效關(guān)系上符合阿片受體的三點(diǎn)結(jié)合學(xué)說。構(gòu)效關(guān)系歸結(jié)如下：

　　1.有一個(gè)堿性中心，在生理pH條件下大部分電離為陽(yáng)離子，可與受體表面的陰離子受點(diǎn)結(jié)合。

　　2.具有苯環(huán)，與受體的平坦區(qū)通過范德華力結(jié)合。

　　3.凸出于嗎啡環(huán)平面的碳15，16位的亞乙基與受體凹槽結(jié)合。

　　☆ ☆☆考點(diǎn)5：鎮(zhèn)咳祛痰藥

　　咳嗽和咯痰是呼吸系統(tǒng)的常見癥狀。通常由感染性炎癥、變態(tài)反應(yīng)等疾病引起。

　　1.鎮(zhèn)咳藥

　　藥物可抑制咳嗽反射的各個(gè)環(huán)節(jié)而起到鎮(zhèn)咳的作用。依作用部位分為中樞性和外周性鎮(zhèn)咳藥兩大類。

　?。?）中樞性鎮(zhèn)咳藥。這類藥可直接抑制延腦咳嗽中樞產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。例如：可待因、福爾可定、氯丁替諾和異米尼爾（咳得平）。

　　這類藥物中，可待因、福爾可定等屬嗎啡類鎮(zhèn)痛藥，也具有成癮性，屬特殊管理藥品，應(yīng)控制使用。

　　磷酸可待因

　　【臨床用途】本品對(duì)延腦的咳嗽中樞有直接抑制作用，其鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)而迅速，類似嗎啡。鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡。臨床主要用于鎮(zhèn)咳，治療無(wú)痰干咳及劇烈、頻繁的咳嗽。有少量痰液的患者，宜與祛痰藥合用。

　　在治療劑量的范圍，可待因的副作用比嗎啡小得多，但過量使用可產(chǎn)生興奮和驚厥，也有成癮性。

　　【體內(nèi)代謝】本品口服后迅速吸收，體內(nèi)代謝在肝臟進(jìn)行，約有8%的可待因代謝后生成嗎啡，其代謝物也會(huì)產(chǎn)生成癮性，其他代謝物有N-去甲可待因、去甲嗎啡和氫化可待因?？纱蚣按x產(chǎn)物在腎臟以葡萄糖醛酸結(jié)合物的形式排出。

　?。?）外周性止咳藥。這類藥物通過抑制咳嗽反射中的傳感、傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)控制咳嗽。噴托維林為非成癮性鎮(zhèn)咳藥，并有局麻作用。苯丙哌林顯效迅速。苯佐那酯通過麻醉呼吸道黏膜感受器而發(fā)揮止咳作用。

　　2.祛痰藥

　　當(dāng)呼吸道有炎癥時(shí)，粘液分泌過多，同時(shí)粘度增大，使咳出困難，常用祛痰藥使粘痰易于咳出。祛痰藥依作用方式可分為痰液稀釋藥和粘痰溶解藥兩類。前 者可促進(jìn)粘液分泌，使痰液稀釋，易于咳出。如愈創(chuàng)甘油醚等，口服后因刺激胃粘膜引起輕度惡心，反射性地促進(jìn)呼吸道液體分泌增加而稀釋粘痰，使之易于咳出。 后者可降解痰中的粘性成分，使痰液化，降低痰液粘度。如溴己新、氨溴索和乙酰半胱氨酸等。

　　鹽酸溴己新（鹽酸溴己胺）

　　【化學(xué)名稱】N-甲基-N-環(huán)己基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺鹽酸鹽。

　　【理化性質(zhì)】本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，無(wú)味。在水中極微溶解，微溶于乙醇或氯仿，可溶于冰醋酸。本品固態(tài)對(duì)光穩(wěn)定。mp.239～243℃，熔融時(shí)同時(shí)分解。需避光保存。

　　【臨床用途】本品可降低痰液的粘稠性，用于支氣管炎和呼吸道疾病。

　　【體內(nèi)代謝】口服易吸收，代謝物為氨溴索。此代謝物與葡萄糖醛酸結(jié)合，以結(jié)合物的形式從尿中排出。